Agonisme, antagonisme en partieel agonisme

Geneesmiddelen die aan dezelfde receptor binden, kunnen op tegengestelde manieren werken. Een agonist activeert de receptor en brengt een respons teweeg; een antagonist bindt zonder te activeren en blokkeert de werking van agonisten; een partiële agonist activeert de receptor maar kan zelfs bij volledige bezetting slechts een submaximale respons produceren. Deze categorieën, samen met invers agonisme, classificeren geneesmiddelen op basis van wat hun binding doet met de receptoractiviteit.

Definition

Een agonist bindt en activeert een receptor om een respons teweeg te brengen; een antagonist bindt zonder te activeren en vermindert het effect van agonisten; een partiële agonist bindt en activeert de receptor maar bereikt slechts een submaximale maximale respons; een inverse agonist verlaagt de constitutieve (agonist-onafhankelijke) receptoractiviteit tot onder de basislijn.

Scope

Dit onderdeel definieert volledig, partieel en invers agonisme en competitief en niet-competitief antagonisme, legt de moleculaire basis ervan uit in termen van affiniteit en werkzaamheid, en beschrijft hoe zij tot uitdrukking komen in concentratie-responscurven. Het betreft een referentie- en educatief onderdeel en beveelt geen specifieke middelen of behandelingen aan.

Core questions

• Wat onderscheidt een agonist, een antagonist en een partiële agonist op moleculair niveau?
• Hoe verschillen competitief en niet-competitief (en reversibel versus irreversibel) antagonisme van elkaar?
• Waarom kan een partiële agonist als antagonist optreden in aanwezigheid van een volledige agonist?
• Wat is een inverse agonist en wat impliceert dat voor constitutieve receptoractiviteit?

Key concepts

• Volledige agonist
• Partiële agonist
• Antagonist (competitief en niet-competitief)
• Reversibel versus irreversibel antagonisme
• Inverse agonist en constitutieve activiteit
• Overwinbaar versus niet-overwinbaar blokkeringseffect
• Bevooroordeeld agonisme (functionele selectiviteit)
• Schild-analyse

Key theories

Twee-toestand (en uitgebreide) receptormodellen

Receptoren worden gemodelleerd als bestaand in evenwicht tussen inactieve en actieve conformaties; agonisten binden bij voorkeur de actieve toestand en stabiliseren deze, antagonisten binden zonder het evenwicht te verschuiven, partiële agonisten verschuiven het evenwicht onvolledig, en inverse agonisten stabiliseren de inactieve toestand — hetgeen het volledige spectrum van ligandwerkzaamheid verklaart, inclusief effecten op constitutieve activiteit.

Operationele classificatie van agonisme

Het operationele model van Black en Leff drukt agonistgedrag uit via affiniteit en een transductie- (werkzaamheids)term, zodat volledig agonisme, partieel agonisme en antagonisme naar voren komen als een continuüm van werkzaamheidswaarden in plaats van strikt afzonderlijke categorieën.

Mechanisms

Liganden aan een receptor verschillen in werkzaamheid. Een volledige agonist heeft een hoge werkzaamheid en stabiliseert de actieve receptorconformatie, waardoor de maximale weefselrespons wordt bereikt; een partiële agonist heeft een intermediaire werkzaamheid en kan de maximale respons zelfs bij volledige bezetting niet bereiken, zodat hij in aanwezigheid van een volledige agonist het totale effect verlaagt en zich als een gedeeltelijke antagonist gedraagt. Een competitieve antagonist bindt reversibel aan dezelfde plek, heeft nulwerkzaamheid en verschuift de concentratie-responscurve van de agonist naar rechts op een overwinbare wijze (de basis van Schild-analyse); een niet-competitieve of irreversibele antagonist drukt de maximale respons omlaag. Een inverse agonist verlaagt de receptoractiviteit tot onder de constitutieve basislijn. De erkenning van bevooroordeeld agonisme (biased agonism), waarbij een ligand sommige stroomafwaartse routes (bijvoorbeeld G-eiwit- versus arrestinesignalering) meer activeert dan andere, heeft de eenvoudige agonist-antagonist-dichotomie verder verfijnd. Gestandaardiseerde definities van deze termen worden bijgehouden door de internationale farmacologische nomenclatuur.

Clinical relevance

Het classificeren van een geneesmiddel als agonist, antagonist, partiële agonist of inverse agonist beschrijft hoe het de activiteit van zijn doelwit zal wijzigen ten opzichte van de endogene signaalwerking — of het een natuurlijke mediator nabootst, blokkeert of gedeeltelijk vervangt. Dit onderdeel is conceptueel en educatief van aard en biedt geen richtlijnen voor de keuze of dosering van dergelijke geneesmiddelen.

Evidence & guidelines

De IUPHAR-commissie voor receptornomenclatuur en geneesmiddelclassificatie definieert agonist, partiële agonist, inverse agonist en antagonist en de symbolen die worden gebruikt bij de analyse van antagonistpotentie (zoals pA2), en biedt daarmee de gestandaardiseerde terminologie voor het classificeren van geneesmiddelwerking aan receptoren.

History

Ariens (intrinsieke activiteit) en Stephenson (werkzaamheid) legden in de jaren vijftig de conceptuele basis voor het onderscheid tussen volledige en partiële agonisten en antagonisten. Schild ontwikkelde de kwantitatieve analyse van competitief antagonisme, en het werk van Black over receptorantagonisten toonde het therapeutische belang van selectieve blokkade aan. De latere ontdekking van constitutieve receptoractiviteit introduceerde invers agonisme, en studies naar arrestine-afhankelijke signaalwerking door Lefkowitz en medewerkers vestigden bevooroordeeld agonisme als verdere verfijning van de classificatie.

Debates

Hoe reëel en nuttig is bevooroordeeld agonisme?

Liganden kunnen bij dezelfde receptor bij voorkeur sommige stroomafwaartse routes inschakelen boven andere, wat een mogelijkheid suggereert om gewenste van ongewenste effecten te scheiden, maar het robuust kwantificeren van bevooroordeeldheid en de vertaling naar voorspelbare uitkomsten blijft methodologisch betwist.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Hoe kan een partiële agonist ook als antagonist werken?

Omdat hij receptoren bezet maar slechts een submaximale respons produceert, concurreert een partiële agonist met een volledige agonist om dezelfde bindingsplaatsen; in aanwezigheid van de volledige agonist verlaagt hij de totale respons, zodat hij functioneel als antagonist optreedt terwijl hij op zichzelf toch enig effect produceert.

Wat is een inverse agonist?

Een inverse agonist bindt een receptor die enige basale (constitutieve) activiteit vertoont en verlaagt die activiteit tot onder het rustniveau, waardoor een effect ontstaat dat tegengesteld is aan dat van een agonist in plaats van eenvoudigweg agonistwerking te blokkeren.