Synthese van bijnierschorshormonen en zonale functie

De bijnierschors zet cholesterol om in steroïdhormonen via een geordende reeks enzymatische reacties. De drie histologische zones tot expressie brengen verschillende combinaties van steroïdogene enzymen, zodat elke zone een karakteristieke klasse hormonen aanmaakt: mineralocorticoïden in de buitenste zone, glucocorticoïden in de middelste zone en androgenen in de binnenste zone.

Definition

Bijnierschorssynthese van hormonen is de enzymatische omzetting van cholesterol in mineralocorticoïden, glucocorticoïden en adrenale androgenen door de schors, waarbij elk van de drie zones (glomerulosa, fasciculata, reticularis) een afzonderlijke steroïdklasse produceert afhankelijk van de enzymen die zij tot expressie brengt.

Scope

Dit onderwerp behandelt de biochemie van corticale steroïdogenese en het principe van functionele zonering. Het gaat in op het cholesterolsubstraat, de snelheidsbepalende zijketensplijtstap, de cytochroom P450- en hydroxysteroid-dehydrogenase-enzymen, en hoe zone-specifieke enzymexpressie de route stuurt naar aldosteron, cortisol of DHEA. Regulering van glucocorticoïden en mineralocorticoïden en het bijniermerg worden in verwante onderwerpen behandeld.

Core questions

• Hoe treedt cholesterol de steroïdogene route in, en wat maakt zijketensplijting tot de snelheidsbepalende stap?
• Welke enzymen worden in elke corticale zone tot expressie gebracht, en hoe bepaalt dat het geproduceerde hormoon?
• Waarom maakt de zona glomerulosa aldosteron aan in plaats van cortisol, ondanks het feit dat zij de meeste route deelt?

Key concepts

• Cholesterol als steroïdprecursor
• StAR-eiwit en cholesterolimport
• CYP11A1 (cholesterol-zijketensplijts-enzym)
• Functionele zonering
• Zona glomerulosa, fasciculata, reticularis
• CYP11B1 (11-bèta-hydroxylase) versus CYP11B2 (aldosteronsynthase)
• CYP17A1 en de cortisol/androgeenvertakking
• Pregnenolon en progesteronintermediairen

Mechanisms

Steroïdogenese begint met de gereguleerde import van cholesterol in de mitochondrie, gefaciliteerd door het steroïdogene acute regulatoire (StAR) eiwit; daar zet het zijketensplijts-enzym CYP11A1 cholesterol om in pregnenolon, de toegewijde en snelheidsbepalende stap die gedeeld wordt door alle corticale zones. Vanaf pregnenolon hangt de ingeslagen route af van welke enzymen een zone tot expressie brengt. De zona glomerulosa mist CYP17A1 en brengt als enige aldosteronsynthase (CYP11B2) tot expressie, waardoor steroïden worden gestuurd naar aldosteron. De zona fasciculata brengt CYP17A1 tot expressie met 17-alfa-hydroxylase-activiteit en CYP11B1, en produceert cortisol. De zona reticularis brengt CYP17A1 tot expressie met sterke 17,20-lyase-activiteit, waardoor de androgenen DHEA en DHEA-sulfaat worden bevoordeeld. Deze zone-specifieke enzymdistributie is de moleculaire basis van functionele zonering.

Clinical relevance

Defecten in specifieke steroïdogene enzymen produceren herkenbare patronen van hormoonoverproductie en -tekort, waarbij congenitale bijnierhyperplasieën het klassieke voorbeeld zijn; een blokkade op één stap leidt tot omleiding van precursoren en verandert de glucocorticoïd-, mineralocorticoïd- en androgeenproductie. Kennis van de route verklaart waarom deze patronen ontstaan. Dit artikel beschrijft normale en verstoorde biochemie voor referentiedoeleinden en vormt geen basis voor diagnostiek of behandeling van individuen.

Evidence & guidelines

De route en enzymologie zijn goed vastgesteld en geconsolideerd in uitgebreide reviews (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) en standaard endocrinologie- en fysiologietekstboeken. Er bestaat brede consensus over de enzymatische stappen en zonering; dit onderwerp rapporteert gevestigde fysiologie in plaats van betwiste bevindingen.

History

De corticale steroïden werden in de jaren dertig en veertig van de twintigste eeuw geïsoleerd en hun structuren bepaald, werk waarvoor Kendall, Reichstein en Hench een Nobelprijs deelden. De enzymologie werd in de tweede helft van de twintigste eeuw opgehelderd naarmate afzonderlijke cytochroom P450-enzymen werden gezuiverd en gekloneerd, en de ontdekking van het StAR-eiwit in de jaren negentig verklaarde de gereguleerde, snelheidsbepalende import van cholesterol die de route initieert.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Wat is de snelheidsbepalende stap in de bijniersteroïdogenese?

De aanvoer van cholesterol naar de mitochondrie, bemiddeld door het StAR-eiwit, gevolgd door de omzetting ervan in pregnenolon door het zijketensplijts-enzym CYP11A1. Dit is de toegewijde stap die gedeeld wordt door alle drie de corticale zones.

Waarom maakt alleen de zona glomerulosa aldosteron aan?

Omdat de glomerulosa als enige aldosteronsynthase (CYP11B2) tot expressie brengt en CYP17A1 mist; het ontbreken van 17-alfa-hydroxylering verhindert cortisol-synthese en stuurt de route naar aldosteron.