Additieve en supra-additieve effecten

Een additief effect is de norm van geen interactie: het gecombineerde effect van twee geneesmiddelen is precies wat hun afzonderlijke bijdragen voorspellen. Een supra-additief effect overstijgt die voorspelling. Omdat 'additief' een voorspelling is en geen enkelvoudig waarneembaar getal, vereist het definiëren van additiviteit een referentiemodel; de twee klassieke modellen, Loewe-doseaddititiviteit en Bliss-onafhankelijkheid, kunnen verschillende basislijnen opleveren.

Definition

Een additief effect is een gecombineerd geneesmiddeleffect gelijk aan dat voorspeld door een referentiemodel zonder interactie op basis van de afzonderlijke effecten van de geneesmiddelen; een supra-additief effect is een effect dat deze voorspelling overtreft, hetgeen synergie aanduidt onder het gekozen model.

Scope

Dit onderwerp behandelt de betekenis van additiviteit en supra-additiviteit, de twee voornaamste referentiemodellen die de additieve basislijn definiëren (Loewe-addititiviteit en Bliss-onafhankelijkheid), en de manier waarop waargenomen combinaties worden vergeleken met die basislijn met behulp van het isobologram, de interactie-index en de combinatie-index. Het betreft een referentieonderwerp in de kwantitatieve farmacologie en behandelt geen specifieke therapeutische combinaties of doseringen.

Core questions

• Wat betekent 'additief' en waarom is hiervoor een referentiemodel vereist?
• Hoe verschillen Loewe-doseadditiviteit en Bliss-onafhankelijkheid van elkaar?
• Wanneer is doseadditiviteit de passende basislijn?
• Hoe wordt een supra-additieve (synergetische) afwijking opgespoord en gemeten?
• Wat geeft een waarde van de interactie-index aan?

Key concepts

• Additiviteit als basislijn zonder interactie
• Loewe-doseadditiviteit
• Bliss-onafhankelijkheid
• Additieve lijn
• Interactie-index
• Supra-additiviteit (synergie) versus infra-additiviteit
• Afhankelijkheid van het referentiemodel

Key theories

Loewe-doseadditiviteit

Behandelt twee geneesmiddelen als verdunningen van één werkstof met een gemeenschappelijk mechanisme; additiviteit is de lijn die de equieffectieve doses van elk geneesmiddel afzonderlijk verbindt, en de interactie-index meet de afwijking daarvan.

Bliss-onafhankelijkheid

Behandelt geneesmiddelen als onafhankelijk werkend op dezelfde uitkomst, zodat het verwachte gecombineerde fractionele effect wordt berekend via probabilistische onafhankelijkheid; afwijkingen definiëren synergie of antagonisme onder die aanname.

Mechanisms

Additiviteit is een voorspelling die wordt gegenereerd door een referentiemodel en vervolgens wordt vergeleken met het waargenomen gecombineerde effect. Onder Loewe-doseadditiviteit wordt aangenomen dat twee geneesmiddelen werken alsof zij dezelfde werkstof zijn met verschillende potentie; de combinatie is additief indien het bereiken van een bepaald effect gebruikmaakt van doses die precies op de isobool liggen die de equieffectieve doses van elk geneesmiddel afzonderlijk verbindt. De interactie-index van Tallarida geeft aan hoe ver de waargenomen combinatie van die lijn verwijderd is, waarbij waarden onder één supra-additiviteit aanduiden. Onder Bliss-onafhankelijkheid wordt aangenomen dat de geneesmiddelen onafhankelijk van elkaar werken en wordt het verwachte gecombineerde effect berekend door vermenigvuldiging van de niet-effect-fracties. Het gekozen model is van belang omdat dezelfde gegevens additief kunnen zijn onder het ene model en supra-additief onder het andere; Loewe-addititiviteit is doorgaans de passende basislijn wanneer de geneesmiddelen een mechanisme delen.

Clinical relevance

Het onderscheid tussen een louter additieve combinatie en een werkelijk supra-additieve combinatie beïnvloedt de interpretatie van combinatieevidentie, inclusief evidentie over versterkte therapeutische of ongewenste effecten. Dit artikel is een conceptuele referentie voor dat onderscheid en verschaft geen combinatie-, doserings- of behandelaanbevelingen.

Evidence & guidelines

De onderliggende evidentie is methodologisch: het werk van Tallarida over de interactie-index en isobologram (2002, 2011, 2012) en het combinatie-index kader van Chou (2006) bepalen hoe additiviteit wordt gespecificeerd en hoe supra-additieve afwijkingen worden gekwantificeerd. Dit zijn analytische referentiemethoden, geen klinische richtlijnen.

History

Lowes isobolografisch concept van doseadditiviteit en het onafhankelijkheidscriterium van Bliss, beide geformuleerd in de eerste helft van de twintigste eeuw, leverden de twee blijvende definities van een additieve basislijn. Tallarida gaf de interactie-index later een statistische grondslag, en de mediaan-effect-benadering van Chou en Talalay plaatste additiviteit binnen een combinatie-indexkader dat de gehele dosis-responscurve omspant.

Debates

Welk referentiemodel definieert 'additief'?

Loewe-doseadditiviteit en Bliss-onafhankelijkheid berusten op verschillende aannames (gedeeld versus onafhankelijk mechanisme) en kunnen dezelfde combinatie verschillend classificeren; er is geen universeel correcte basislijn, zodat de modelkeuze verantwoord dient te worden.

Key figures

• Sigmund Loewe
• C. I. Bliss
• Ronald J. Tallarida
• Ting-Chao Chou

Seminal works

• chou-2006
• tallarida-2002
• tallarida-2012

Frequently asked questions

Is 'additief' hetzelfde als 'geen interactie'?

Ja, in technische zin: een additief effect is het effect dat wordt voorspeld wanneer de geneesmiddelen niet op de effectlocatie met elkaar interacteren. Of een combinatie als additief wordt beschouwd, hangt af van welk referentiemodel zonder interactie wordt toegepast.

Waarom kunnen twee analisten van mening verschillen over of een combinatie synergetisch is?

Omdat synergie wordt gedefinieerd ten opzichte van een additieve basislijn, en de Loewe- en Bliss-modellen verschillende basislijnen kunnen opleveren. Een combinatie die supra-additief is onder het ene model kan additief zijn onder het andere.