모집단 약동학 및 약력학

모집단 약동학 및 약력학(종종 popPK/PD로 약칭됨)은 약물 노출 및 반응이 모집단 내에서 어떻게 변동하며 그 변동을 무엇이 설명하는지에 대한 연구입니다. 비선형 혼합 효과 모델을 사용하여 많은 피험자로부터 수집된 데이터를 통해 전형적인 매개변수 값, 공변량의 영향, 그리고 개인 간 및 개인 내 무작위 변동성을 추정합니다.

Definition

모집단 약동학-약력학은 전형적인(고정 효과) 매개변수, 공변량 관계, 그리고 피험자 간 및 잔여(무작위 효과) 변동성을 동시에 추정하는 비선형 혼합 효과 모델을 사용하여 모집단으로부터 얻은 약동학 및 약력학 데이터를 분석하는 것입니다.

Scope

이 항목은 모집단 모델의 구조, 고정 효과, 공변량 효과 및 무작위 효과의 분리, 그리고 개별화된 용량 조절을 위한 정량적 기반으로서 이러한 모델의 역할을 다룹니다. 이는 방법론적 주제이며, 약물별 노출 목표나 치료 조언을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 모집단에서 약동학 또는 약력학 매개변수의 전형적인 값은 무엇입니까?
• 어떤 공변량이 노출 또는 반응의 변동성 일부를 설명합니까?
• 개인 간 및 개인 내에서 설명되지 않은 변동성은 얼마나 남아 있습니까?
• 많은 피험자로부터 얻은 희소한 데이터를 단일 모델로 어떻게 결합할 수 있습니까?

Key concepts

• 고정 효과 및 전형적인 매개변수
• 공변량 관계
• 피험자 간 변동성
• 잔여 변동성
• 구조적 및 통계적 모델
• 희소 데이터 추정
• 모델 평가 및 검증

Key theories

비선형 혼합 효과 모델링

고정 효과(전형적인 매개변수 및 공변량 관계)와 무작위 효과(피험자 간 및 잔여 변동성)를 동시에 추정하는 통계적 프레임워크로, 희소하고 불균형한 데이터에서도 모집단 구조를 학습할 수 있습니다.

Mechanisms

모집단 모델은 농도 또는 효과의 전형적인 시간 경과를 설명하는 구조적 구성 요소, 매개변수를 체중, 연령, 장기 기능 또는 유전자형과 같은 특성과 연관시키는 공변량 구성 요소, 그리고 설명되지 않은 변동성을 피험자 간 및 잔여 항으로 분할하는 통계적 구성 요소를 가집니다. 매개변수는 피험자 전체에서 수집된 데이터에 모델을 맞춰 추정되며, 이는 개인당 희소한 샘플도 기여할 수 있도록 합니다. 진단 플롯, 시뮬레이션 기반 검사 및 품질 관리 관행은 모델이 데이터를 적절하게 설명하는지 평가하는 데 사용됩니다. 결과 모델은 개별화된 베이즈 용량 조절 방법이 기반으로 하는 모집단 사전 정보를 제공합니다.

Clinical relevance

모집단 PK/PD 모델은 연구, 약물 개발 및 용량 전략 설계에서 약물 노출 및 반응의 변동성이 어떻게 정량화되는지를 뒷받침합니다. 이 항목은 모델링 방법론을 설명하며, 노출이 어떻게 변동하는지를 특성화할 뿐 특정 용량 목표나 개별 치료 결정의 출처는 아닙니다.

Evidence & guidelines

모집단 분석을 구축하고 보고하기 위한 모범 사례는 popPK/PD 분석을 위한 품질 관리 지침과 해당 분야에서 널리 사용되는 추정 소프트웨어 튜토리얼에 설명되어 있으며, 이는 모집단 약동학 및 약력학을 위해 확립된 기본 방법론을 보완합니다.

History

모집단 약동학은 1970년대 Sheiner와 동료들의 일상적인 데이터로부터 개별 약동학을 추정하는 연구에서 시작되었으며, 혼합 효과 접근법은 전용 추정 소프트웨어를 통해 공식화되고 대중화되었습니다. 1990년대 초까지 모집단 PK/PD 프레임워크는 통합되었고, 이후 수십 년 동안 구조적 개선, 품질 관리 표준 및 규제 및 임상 약리학 분야에서의 광범위한 사용이 추가되었습니다.

Debates

공변량은 어떻게 선택하고 검증해야 합니까?

단계적 공변량 선택은 과적합을 유발하고 허위 관계를 생성할 수 있으므로, 공변량 효과(유전자형 포함)가 실제적이고 전이 가능한지 확인하기 위해 보다 원칙적인 선택 및 외부 검증에 대한 논의가 있었습니다.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mats Karlsson
• Peter Bonate

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992

Frequently asked questions

모집단 모델링에서 '혼합 효과' 부분은 무엇을 의미합니까?

이는 모델이 모집단 전체에서 공유되는 전형적인 매개변수와 공변량 관계를 설명하는 고정 효과와, 개인이 이러한 전형적인 값 주위에서 어떻게 변동하는지를 포착하는 무작위 효과를 모두 포함한다는 것을 의미합니다.

많은 피험자의 데이터를 통합하는 이유는 무엇입니까?

데이터 통합은 각 개인이 소수의 샘플만 제공하는 경우에도(이는 임상 환경에서 흔함) 모델이 모집단 수준의 구조와 변동성을 학습할 수 있도록 합니다.