케톤체 대사

케톤체(아세토아세테이트, 베타-하이드록시뷰티레이트, 아세톤)는 지방산 산화가 활발하고 탄수화물이 부족할 때 간에서 아세틸-CoA로부터 생성되는 수용성 연료입니다. 이들은 뇌, 심장, 골격근으로 운반되어 에너지원으로 다시 아세틸-CoA로 전환되며, 이는 단식, 장시간 운동 및 신생아 기간 동안 신체가 포도당을 절약할 수 있도록 합니다.

Definition

케톤체 대사는 아세틸-CoA를 아세토아세테이트와 베타-하이드록시뷰티레이트로 응축시키는 간 미토콘드리아 경로인 케톤체 생성(HMG-CoA 합성효소가 조절 효소임)과, 이러한 케톤체를 시트르산 회로에서 산화시키기 위해 아세틸-CoA로 재활성화하는 간외 경로인 케톤체 분해로 구성됩니다.

Scope

이 항목은 아세틸-CoA로부터 간에서 케톤체 생성(ketogenesis), 말초 케톤체 분해(ketolysis), 케톤체 생성을 유도하는 호르몬 및 대사 조건, 그리고 신호 분자로서 베타-하이드록시뷰티레이트의 새로운 역할에 대해 다룹니다. 또한 생리적 케톤증과 병리학적 케톤산증을 개념적 수준에서 구분합니다. 본 항목은 생화학적 참고 자료이며 케톤산증 또는 케톤 생성 식단 관리에 대한 지침을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 간은 어떤 대사 조건에서 케톤체를 생성하는가?
• 케톤체 생성의 조절 효소는 무엇인가?
• 간은 왜 케톤체를 만들 수 있지만 사용할 수는 없는가?
• 말초 조직은 케톤체를 어떻게 다시 사용 가능한 연료로 전환하는가?

Key concepts

• 아세토아세테이트, 베타-하이드록시뷰티레이트, 아세톤
• HMG-CoA 합성효소 (미토콘드리아, 케톤체 생성 속도 조절)
• 간 미토콘드리아에서의 케톤체 생성
• 케톤체 분해 및 SCOT (티오포라제)의 역할
• 단식 중 포도당 절약
• 생리적 케톤증 대 당뇨병성 케톤산증
• 베타-하이드록시뷰티레이트 신호 전달

Key theories

간 지방산 산화의 넘침으로서의 케톤체 생성

단식이 간 베타-산화의 높은 속도를 유도하고 옥살로아세테이트가 포도당 신생합성으로 전환될 때, 아세틸-CoA는 시트르산 회로 용량을 초과하여 축적되고 케톤체로 재경로화됩니다. 따라서 케톤체 생성은 산화를 조절하는 동일한 조절 신호(낮은 말로닐-CoA, 높은 지방산 플럭스)를 따릅니다.

신호 대사물질로서의 베타-하이드록시뷰티레이트

연료로서의 역할 외에도, 베타-하이드록시뷰티레이트는 클래스 I 히스톤 탈아세틸화효소의 내인성 억제제이자 특정 수용체의 리간드로 작용하여, 단식 상태의 대사를 유전자 발현 및 신호 전달의 변화와 연결합니다.

Mechanisms

단식 또는 탄수화물 제한 시, 낮은 인슐린과 높은 글루카곤은 지방 조직의 지방 분해와 간의 지방산 산화를 촉진하여 미토콘드리아 아세틸-CoA를 증가시킵니다. 옥살로아세테이트가 포도당 신생합성에 사용되기 때문에 모든 아세틸-CoA가 시트르산 회로로 들어갈 수 없으므로, 두 개의 아세틸-CoA가 아세토아세틸-CoA로 응축되고, 미토콘드리아 HMG-CoA 합성효소(조절 단계)가 이를 HMG-CoA로 전환합니다. 이후 HMG-CoA 분해효소가 아세토아세테이트를 방출하며, 이는 가역적으로 베타-하이드록시뷰티레이트로 환원되거나 자발적으로 탈탄산되어 아세톤이 됩니다. 이 케톤체들은 혈액으로 들어가 간외 조직에 흡수되며, 거기서 베타-하이드록시뷰티레이트는 아세토아세테이트로 재산화되고, 석시닐-CoA:3-케토산 CoA 전이효소(SCOT)에 의해 아세토아세틸-CoA로 활성화된 후, 산화를 위해 두 개의 아세틸-CoA로 분해됩니다. 간은 SCOT가 없기 때문에 케톤체를 에너지원으로 사용할 수 없으며, 이는 간이 순수 수출 기관으로 남도록 보장합니다.

Clinical relevance

케톤체 대사는 장기간 단식 시 뇌가 어떻게 연료를 공급받는지, 영양성 케톤증의 기초, 그리고 병리학적 극단에서는 인슐린이 없을 때 당뇨병성 케톤산증의 통제되지 않는 케톤체 생성을 설명합니다. 본 항목은 참고 및 교육을 위한 정상 생리 및 생화학을 제시하며, 케톤산증 진단 또는 관리, 또는 식이 요법 처방의 근거가 아닙니다.

History

케톤체는 오랫동안 주로 당뇨병에서 나타나는 독성 부산물로 간주되었지만, 20세기 중반 크렙스와 윌리엄슨의 연구를 포함한 생리학 연구는 케톤체가 정상적이고 중요한 호흡 연료, 특히 캐힐의 단식 연구에서 보여진 바와 같이 기아 시 뇌의 연료임을 확립했습니다. 맥개리와 포스터는 케톤체 생성을 간 지방산 산화의 더 넓은 조절 체계에 통합했으며, 최근 연구는 신호 분자로서 베타-하이드록시뷰티레이트의 역할을 밝혀냈습니다.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

간은 왜 케톤체를 만들 수 있지만 사용할 수는 없는가?

간에는 아세토아세테이트를 아세토아세틸-CoA로 재활성화하는 데 필요한 석시닐-CoA:3-케토산 CoA 전이효소(SCOT)가 없으므로, 케톤체를 스스로 산화시키기보다는 다른 조직으로 내보냅니다.

케톤체를 만드는 것이 정상인가 아니면 질병의 징후인가?

적당한 케톤체 생성은 단식, 장시간 운동 또는 저탄수화물 섭취에 대한 정상적인 생리적 반응입니다. 인슐린 결핍과 같이 케톤체 생성이 통제되지 않을 때만 해로운 케톤산증으로 진행될 수 있습니다.