약물 분포 및 단백질 결합

약물 분포는 약물이 전신 순환계에서 조직으로 이동하고 다시 돌아오는 가역적인 과정입니다. 약물의 분포 범위는 약물의 지질 친화성, 혈장 단백질 결합, 조직 구성 요소 결합 및 조직 관류에 의해 결정되며, 그 순 효과는 겉보기 분포 용적으로 요약됩니다.

Definition

약물 분포는 약물이 전신 순환계와 조직 사이에서 가역적으로 이동하는 것이며, 단백질 결합은 약물이 혈장 또는 조직 단백질과 가역적으로 결합하는 것으로, 이는 자유 상태로 존재하며 분포 및 작용할 수 있는 약물의 비율에 영향을 미칩니다.

Scope

이 항목은 분포 결정 요인, 겉보기 분포 용적의 개념, 알부민 및 알파-1-산성 당단백질과 같은 혈장 단백질에 대한 약물 결합, 그리고 자유 약물 원리를 다룹니다. 이는 개념적인 참고 자료이며 용량 조언을 제공하지 않습니다.

Core questions

• 약물이 조직으로 얼마나 광범위하게 분포하는지를 결정하는 생리적 및 물리화학적 요인은 무엇입니까?
• 겉보기 분포 용적은 무엇을 나타내며, 왜 총 체수분을 초과할 수 있습니까?
• 혈장 단백질에 대한 결합은 자유(비결합) 약물 농도에 어떻게 영향을 미칩니까?
• 단백질 결합의 변화가 약물 노출을 의미 있게 변경하는 경우는 언제입니까?

Key concepts

• 겉보기 분포 용적
• 혈장 단백질 결합 (알부민, 알파-1-산성 당단백질)
• 자유(비결합) 분획
• 조직 결합 및 분배
• 관류 제한 대 투과성 제한 분포
• 혈액-뇌 장벽 및 제한된 분포
• 재분포

Key theories

자유 약물(비결합) 가설

비결합 약물만이 막을 통과하고, 조직으로 분포하며, 제거되고, 효과를 낼 수 있으므로, 약리학적으로 의미 있는 양은 총 농도가 아닌 비결합 농도라는 원리입니다. 이는 또한 단백질 결합 변화가 총 농도의 변화가 시사하는 것보다 순 효과가 더 작은 경우가 많은 이유를 설명합니다.

Mechanisms

혈액에 들어간 후, 약물은 관류, 막을 통과하는 능력, 그리고 조직 및 혈장 구성 요소에 대한 상대적 친화도에 따라 혈장과 조직 사이에 분포합니다. 많은 약물은 혈장 단백질에 가역적으로 결합합니다. 산성 및 중성 약물은 주로 알부민에, 염기성 약물은 알파-1-산성 당단백질에 결합하며, 오직 비결합 분획만이 순환계를 떠나 작용 부위에 도달하고 제거될 수 있습니다. 겉보기 분포 용적은 체내 약물량과 혈장 농도를 관련시킵니다. 광범위한 조직 결합은 이를 크게 만들고(때로는 체수분을 훨씬 초과하기도 함), 광범위한 혈장 결합은 이를 작게 유지하는 경향이 있습니다. 청소율과 비결합 농도가 조절되기 때문에, 혈장 단백질 결합의 변화는 일반적으로 효과를 지배하는 자유 농도보다 총 농도를 더 많이 변화시킵니다.

Clinical relevance

분포와 단백질 결합은 약물 노출이 혈장 농도와 어떻게 관련되는지, 그리고 약물이 신체 어디에 축적되는지를 형성하며, 이는 농도 측정치를 해석하는 데 중요한 부분입니다. 이 항목은 이러한 원리를 참고 자료로 설명하며 개별 용량 결정의 근거가 아닙니다.

Evidence & guidelines

자유 약물 원리와 단백질 결합의 역할은 표준 임상 약동학 교과서에 명시되어 있으며 임상 문헌에서 논의됩니다. 국제 수송체 컨소시엄(International Transporter Consortium)의 연구는 또한 수송체가 약물 개발에서 조직 특이적 분포를 어떻게 조절할 수 있는지에 대한 틀을 제공합니다.

History

겉보기 분포 용적은 혈장 농도-시간 데이터의 구획 분석에서 용량을 농도와 관련시키는 방법으로 나타났습니다. 비결합 약물만이 활성 상태이며 제거 가능하다는 인식(자유 약물 원리)은 많은 단백질 결합 변화의 제한적인 순 효과를 명확히 하여, 총 농도의 변화를 과대 해석하는 이전 경향을 수정했습니다. 막 수송체에 대한 후속 연구는 특정 조직으로의 분포가 단순히 수동적이기보다는 운반체 매개일 수 있음을 보여주었습니다.

Debates

단백질 결합 치환 상호작용은 임상적으로 얼마나 중요합니까?

혈장 단백질로부터의 치환은 일시적으로 자유 분획을 증가시키지만, 보상적인 분포 및 제거는 일반적으로 자유 농도를 기준선으로 되돌리므로, 대부분의 결합-치환 상호작용의 임상적 중요성은 이전에 가정했던 것보다 더 제한적입니다.

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas N. Tozer
• Leslie Z. Benet
• Jason A. Roberts

Seminal works

• roberts-2012
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

분포 용적이 신체 자체보다 클 수 있는 이유는 무엇입니까?

분포 용적은 체내 약물량과 혈장 농도를 관련시키는 겉보기(수학적) 용적입니다. 약물이 조직에 광범위하게 결합할 때, 혈장에는 매우 적은 양만 남아 있으므로 계산된 용적은 총 체수분의 여러 배가 될 수 있습니다.

결합된 약물 또는 비결합된 약물만이 효과를 나타냅니까?

비결합(자유) 약물만이 순환계를 떠나 표적에 도달하고 제거될 수 있으므로, 비결합 농도가 약리학적으로 관련성이 있습니다. 단백질에 결합된 약물은 가역적인 저장소 역할을 합니다.