気分障害におけるバルプロ酸とジバルプロエックス

バルプロ酸は、当初抗てんかん薬として開発され、後に主に急性躁病に用いられる気分安定薬として確立された分枝鎖短鎖脂肪酸である。ジバルプロエックスナトリウム（バルプロ酸セミナトリウム）は、バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムの安定な配位化合物であり、腸内でバルプロ酸に解離する。これは精神医学で一般的に使用される製剤である。本薬剤は、イオンチャネル、GABA作動性伝達、遺伝子発現にわたる広範で不完全に定義された薬理作用を有する。

Definition

バルプロ酸（バルプロエート）は、気分安定薬、特に急性躁病に用いられる分枝鎖短鎖脂肪酸の抗てんかん薬である。ジバルプロエックスナトリウムは、バルプロ酸とバルプロ酸ナトリウムの1:1配位錯体であり、解離後にバルプロ酸を放出する。

Scope

本稿では、バルプロ酸の薬理学、バルプロ酸とジバルプロエックスの関係、主要な作用機序仮説（ナトリウムチャネル、GABA、クロマチン/遺伝子発現への影響）、およびその抗躁病作用に関する臨床試験とガイドラインのエビデンスについて述べる。これは薬理学的な参考文献であり、投与量や安全性に関する助言を提供するものではない。

Core questions

• ジバルプロエックスはバルプロ酸およびバルプロ酸ナトリウムとどのように異なるのか？
• バルプロ酸はどのような機序で気分を安定させると考えられているのか？
• 急性躁病と維持療法におけるバルプロ酸のエビデンスはどのようなものか？
• バルプロ酸の分子標的が広範で不完全に定義されていると記述されるのはなぜか？

Key concepts

• 分枝鎖短鎖脂肪酸構造
• ジバルプロエックス（バルプロ酸セミナトリウム）製剤
• GABA作動性増強
• 電位依存性ナトリウムチャネルへの影響
• ヒストン脱アセチル化酵素阻害
• 肝代謝と薬物相互作用
• 催奇形性

Key theories

バルプロ酸の多角的抗てんかん作用機序

バルプロ酸は、GABA作動性伝達の増強、電位依存性ナトリウムチャネル発火の減衰、神経伝達物質代謝への影響など、いくつかの機序を介して作用すると提唱されているが、単一の主要な標的は確立されていない。

ヒストン脱アセチル化酵素阻害と遺伝子発現仮説

バルプロ酸はヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、遺伝子発現を変化させる。この作用は、その気分安定作用およびより広範な治療可能性に関連する神経栄養作用および神経保護作用に寄与すると提唱されている。

Mechanisms

バルプロ酸の薬理作用は広範であり、単一の標的に還元することはできない。その基礎薬理学に関するレビューでは、GABA作動性抑制性伝達の増強、電位依存性ナトリウムチャネルへの影響による高頻度神経発火の減少、および興奮性および抑制性アミノ酸の代謝への影響が記述されている（Loscher 2002）。古典的な抗てんかん薬の標的を超えて、バルプロ酸はヒストン脱アセチル化酵素を阻害し、細胞内シグナル伝達と遺伝子発現を調節する。これらの作用は神経栄養作用および神経保護作用と関連付けられており、気分安定化に関連すると提唱されている（Chiu 2013）。ジバルプロエックスは送達製剤であり、解離すると活性本体はバルプロ酸となる。

Clinical relevance

バルプロ酸は、ガイドラインにおいて急性躁病の選択肢として、また一部の状況では双極性障害の維持療法として位置づけられており、画期的な無作為化試験によりプラセボと比較してその抗躁病効果が確立されている（Bowden 1994; Yatham 2018）。レビューでは、本薬剤には催奇形性を含む顕著な安全性上の考慮事項があり、それが治療におけるその位置を形成していると指摘されている（Loscher 2002）。本稿は、この薬剤がどのように作用し、研究されているかを記述するものであり、個々の治療決定の根拠となるものではない。

Evidence & guidelines

Bowden (1994) の無作為化プラセボ対照試験では、急性躁病においてジバルプロエックスがプラセボと比較して有効性を示し、リチウムが活性対照薬として用いられた。現在のガイドラインでは、バルプロ酸が推奨される抗躁病薬の一つとして組み込まれている（Bowden 1994; Yatham 2018）。

History

バルプロ酸の抗てんかん作用は、1960年代に溶媒として使用されていた際に偶然発見され、その気分安定作用が認識される前に主要な抗てんかん薬となった。ジバルプロエックス製剤やBowden (1994) などの無作為化試験により、急性躁病におけるその役割が確立され、その後の作用機序研究により、そのエピジェネティック作用や神経保護作用への関心が広がった（Bowden 1994; Chiu 2013）。

Debates

バルプロ酸の多くの作用のうち、どれがその気分安定効果を説明するのか？

バルプロ酸はGABA作動性、イオンチャネル、およびエピジェネティックな機序に関与しており、これらのどれが単独で、または組み合わされて、その臨床的な抗躁病作用および予防効果の根底にあるのかは未解決である。

Key figures

• Charles Bowden
• Wolfgang Loscher
• De-Maw Chuang

Seminal works

• bowden-1994
• loscher-2002
• chiu-2013

Frequently asked questions

バルプロ酸、バルプロ酸ナトリウム、ジバルプロエックスの違いは何ですか？

これらは同じ活性バルプロ酸イオンを放出する関連形態です。バルプロ酸は遊離酸であり、バルプロ酸ナトリウムはそのナトリウム塩です。ジバルプロエックスナトリウムは、投与後にバルプロ酸に解離する両者の1:1配位化合物です。

バルプロ酸は双極性障害の躁病に主に使われますか、それともうつ病に主に使われますか？

最も強力なエビデンスは、バルプロ酸が急性躁病に有効であることを支持しています。うつ病相および維持療法におけるその役割は、治療ガイドラインに反映されているように、より限定的です。