定量的構造活性相関 (QSAR)

定量的構造活性相関 (QSAR) 分析は、構造が活性を形成するという定性的な観察を数学的モデルに変換するものです。これは、分子構造の数値記述子を測定された生物学的活性と関連付け、未試験の化合物の活性を予測できるようにします。これは、医薬品化学における構造活性相関推論の定量的中核をなすものです。

Definition

定量的構造活性相関とは、物理化学的、トポロジカル、電子的、または三次元場特性などの化学構造の数値記述子と、生物学的活性の定量的測定値を相関させる数学的モデルであり、構造活性の傾向を解釈し、未試験化合物の活性を予測するために用いられます。

Scope

この項目では、分子を数値的に記述する論理、物理化学的パラメーターに基づく古典的なハンス型分析、三次元および場に基づく手法への移行、モデルの構築と検証方法、およびその使用方法と信頼性を制限する要因について説明します。QSARをモデリング手法として扱い、臨床的ガイダンスとしては扱いません。

Core questions

• 化学構造は記述子としてどのように数値的に表現できるか？
• それらの記述子と活性との関係はどのように適合され、解釈されるか？
• 三次元および場に基づくQSAR手法は、古典的なパラメーターベースの分析に何を追加するか？
• QSARモデルはどのように検証され、その信頼できる予測の領域は何によって定義されるか？

Key concepts

• 分子記述子
• 同族体シリーズ
• ハンス分析と置換基パラメーター
• フリー・ウィルソン（加法基寄与）分析
• 3D-QSARと分子場
• 部分最小二乗回帰
• モデル検証と適用範囲
• 過学習と偶然の相関

Key theories

ハンス（線形自由エネルギー）QSAR

同族体シリーズ内では、生物学的活性は、線形自由エネルギー関係に基づいた物理化学的置換基パラメーター（典型的には疎水性項と電子的および立体的項）の線形結合として表現でき、解釈可能で予測的な活性モデルを提供する。

三次元場ベースQSAR (CoMFA)

比較分子場分析は、一連の分子をアラインメントし、それらの周囲のグリッド点における立体的および静電的相互作用場を計算し、その後、部分最小二乗法によってそれらの場と活性を関連付け、三次元構造活性情報を捉え、場の変化が活性に影響を与える場所のマップを生成する。

Mechanisms

QSARでは、各分子を記述子のセットとして符号化します。古典的なハンス分析では、親油性、電子的項、立体項などの物理化学的パラメーター、フリー・ウィルソン分析では、基の存在を示す指標変数、または三次元手法では、アラインメントされた分子の周囲でサンプリングされた立体的および静電的場の値などが用いられます。その後、統計的または機械学習の手法を用いて、これらの記述子とトレーニングセットの測定活性との関係を適合させ、活性を駆動する構造的特徴を特定するために解釈されるモデルを生成し、新しい化合物の活性を予測するために使用されます。信頼性の高い使用は、慎重な検証、予測性能の正直な評価、およびモデルの適用範囲（トレーニングデータがカバーする化学空間の領域）の尊重に依存します。なぜなら、そうしないとモデルが偶然の相関を反映したり、構築されたデータ範囲外で失敗したりする可能性があるためです。

Clinical relevance

QSARは、創薬および化学物質安全性評価において、候補分子の優先順位付けと最適化、および一部の特性と毒性予測がどのように生成されるかの基盤となります。この内容は、モデリング手法に関する教育的背景であり、構造から活性がどのように予測されるかを記述するものであり、いかなる化合物の臨床使用に関するガイダンスではありません。

Evidence & guidelines

QSAR手法は、パラメーターベースおよび場ベースの分析を導入した基礎論文、および分野の発展、検証実践、およびベストプラクティスの期待を調査した包括的なレビューで文書化されています。これらは臨床実践ガイドラインではなく、方法論的設計およびモデリングの原則です。検証に関する正式なガイダンスは規制およびケモインフォマティクス文献に存在しますが、ここでは原則のレベルでのみ要約されています。

History

定量的SARは1964年にハンスとフジタが生物学的活性と物理化学的置換基パラメーターを線形自由エネルギー関係を通じて相関させたときに始まり、一方、フリー・ウィルソンアプローチは並行して加法的な基寄与モデルを提供しました。レオとハンスによる分配データの編集がこの作業の記述子を提供しました。1988年にはクレーマーらが比較分子場分析を導入し、QSARを三次元に拡張しました。その後、この分野は多くの記述子タイプと機械学習手法で拡大し、チェルカソフらの2014年の調査のようなレビューは、その発展、検証基準、および将来の方向性を評価しました。

Debates

予測性、検証、および適用範囲

QSARモデルが信頼されるためにどれほど厳密に検証されなければならないか（過学習、偶然の相関、トレーニングセットを超えた外挿の危険性を含む）は、常に懸念されてきた問題であり、この分野は外部検証と明確な適用範囲の要件に収束しつつある。

Key figures

• Corwin Hansch
• Toshio Fujita
• Spencer Free
• James Wilson
• Richard Cramer
• Alexander Tropsha

Seminal works

• hansch-fujita-1964
• cramer-1988
• cherkasov-2014

Frequently asked questions

QSARとは何ですか？

QSAR、または定量的構造活性相関とは、分子構造の数値記述子を測定された生物学的活性と関連付ける数学的モデルであり、未試験化合物の活性を予測し、活性の構造的要因を特定することを可能にします。

古典的QSARと3D-QSARの違いは何ですか？

古典的QSAR（ハンス分析など）は、活性を置換基または分子全体の物理化学的またはその他の表形式の記述子と関連付けます。CoMFAなどの3D-QSAR手法は、分子を三次元でアラインメントし、それらの周囲の立体的および静電的場の値を使用することで、空間的な構造活性情報を捉え、変化が活性に影響を与える場所のマップを生成します。