非競合阻害

非競合阻害は、阻害剤が活性部位とは異なる部位に結合し、基質が結合しているかどうかにかかわらず触媒作用を低下させる場合に発生します。その古典的な形式では、最大速度Vmaxを低下させますが、見かけのKmは変化しません。これは、活性部位を競合しない阻害剤を、より多くの基質を加えても置き換えることができないためです。

Definition

非競合阻害は、阻害剤が活性部位とは異なる部位で、遊離酵素および酵素-基質複合体の両方に等しい親和性で結合し、Vmaxを低下させる一方で、見かけのKmを変化させない可逆的阻害の一形態です。混合阻害は、2つの親和性が異なるより一般的なケースです。

Scope

この項目では、非競合阻害およびより広範な混合阻害の結合論理、それらがミカエリス・メンテンパラメーターに与える影響、およびそれらが競合阻害と速度論的にどのように区別されるかを扱います。これは生化学的および方法論的な参考文献であり、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• 阻害剤は活性部位以外の部位に結合しますか？
• Vmaxは低下し、見かけのKmは変化しない（純粋な非競合）か、それとも変化する（混合）か？
• 過剰な基質によって阻害を克服できますか？

Key concepts

• 活性部位とは異なる部位での結合
• Vmaxの低下、見かけのKmの不変（純粋な非競合）
• 一般的なケースとしての混合阻害
• 過剰な基質による克服不能性
• 1/[S]軸上で交差するラインウィーバー・バークプロットの直線

Key theories

非相互排他的結合モデル

純粋な非競合阻害では、阻害剤は遊離酵素と酵素-基質複合体に同じ親和性で結合するため、基質と阻害剤の結合は独立しています。定常状態の処理では、Kmは変化せず、Vmaxは1/(1 + [I]/Ki)の因子で低下すると予測されます。混合阻害は、これを親和性が等しくない場合に一般化します。

Mechanisms

非競合阻害剤は、活性部位以外の部位に結合し、遊離酵素と酵素-基質複合体の両方に結合することができます。純粋なケースでは、2つの結合事象は独立しているため、阻害剤は活性酵素の有効濃度を低下させます。Vmaxは1/(1 + [I]/Ki)の因子で低下しますが、見かけのKmは変化せず、基質を追加しても阻害を克服することはできません（Cornish-Bowden, 1974; Cornish-Bowden, 2012）。二重逆数プロットでは、異なる阻害剤濃度に対する直線は1/[S]軸上で交差します。混合阻害は、阻害剤が遊離酵素と複合体に異なる親和性で結合し、KmとVmaxの両方を変化させる一般的なケースです。調節部位での結合は、非競合的挙動をアロステリックなコンフォメーション変化モデル（Monod, 1965）に結びつけます。

Clinical relevance

活性部位から離れた場所で作用する阻害剤は、高い選択性を持つことができ、基質の蓄積によって克服できないという特性は、その効果が薬理学的にどのように記述されるかに関連しています（Copeland, 2013）。この項目は、参照および教育のためにメカニズムを説明するものであり、投薬量や治療に関する助言を提供するものではありません。

History

非競合阻害、不競合阻害、および混合阻害の速度論的区別、ならびにそれらの阻害定数を推定するための便利なグラフ法は、酵素速度論の文献、特にCornish-Bowdenの1974年の再プロット法（Cornish-Bowden, 1974）で確立されました。Monod、Wyman、Changeuxのアロステリックモデルは、活性部位とは異なる部位での阻害に対する構造的根拠を提供しました（Monod, 1965）。

Key figures

• Athel Cornish-Bowden
• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux

Seminal works

• cornish-bowden-1974
• monod-1965

Frequently asked questions

非競合阻害は競合阻害とどのように異なりますか？

競合阻害剤は活性部位に結合し、Vmaxを変化させずにKmを上昇させ、過剰な基質によって克服されます。純粋な非競合阻害剤は別の場所に結合し、Kmを変化させずにVmaxを低下させ、基質を追加しても克服できません。

混合阻害とは何ですか？

混合阻害は、阻害剤が遊離酵素と酵素-基質複合体に異なる親和性で結合するため、見かけのKmとVmaxの両方が変化する一般的なケースです。純粋な非競合阻害は、2つの親和性が等しい特殊なケースです。