主要組織適合性複合体と抗原提示

主要組織適合性複合体（MHC）は、高度に多型性を示す遺伝子群であり、その産物は細胞表面に短いペプチド断片を提示し、Tリンパ球による検査に供されます。ヒトにおいては、この遺伝子座はヒト白血球抗原（HLA）システムと呼ばれています。MHC分子は、細胞内外に由来するペプチドを提示することにより、適応免疫系が健康な自己細胞と感染細胞、形質転換細胞、または異物細胞を区別することを可能にし、T細胞が自己MHCの文脈でのみ抗原を認識するという発見の基礎となっています。

Definition

主要組織適合性複合体は、ペプチド抗原に結合し、T細胞受容体に提示する細胞表面糖タンパク質（MHCクラスIおよびクラスII）をコードするゲノム領域であり、MHC拘束性T細胞認識の分子的基盤を提供します。

Scope

この分野では、主要な2つのMHC分子クラスと、それらにペプチドを搭載する抗原提示経路、遺伝子座の遺伝学と極端な多型性、およびペプチドを生成するプロセシング機構（プロテアソーム、TAP、エンドソームプロテアーゼ）について読者に説明します。MHCを免疫学における参照トピックとして扱い、構造、機能、遺伝学、プロセシングを網羅しますが、移植や臨床的ガイダンスは扱いません。

Sub-topics

• Antigen Processing: Proteasomal and Endosomal Pathways
• MHC Class I Molecules and Antigen Presentation Pathways
• MHC Class II Molecules and Presentation to CD4+ Cells
• MHC Genetics, Polymorphism, and Disease Association

Core questions

• MHCクラスIおよびMHCクラスII分子は、どのようにして提示するペプチドを獲得するのでしょうか？
• MHC遺伝子座がヒトゲノムで最も多型性の高い領域であるのはなぜですか、またその多様性を維持しているのは何ですか？
• T細胞がMHC拘束性であるとはどういう意味ですか？
• 抗原プロセシング経路は、どのようにして各MHCクラスにペプチドを供給するのですか？

Key concepts

• MHCクラスIおよびMHCクラスII分子
• ペプチド結合溝
• T細胞認識のMHC拘束性
• ヒト白血球抗原（HLA）システム
• 多型性と共優性発現
• 内因性抗原経路と外因性抗原経路
• 抗原提示細胞

Key theories

MHC拘束性

ZinkernagelとDohertyは、細胞傷害性T細胞が、T細胞が成熟したのと同じMHC対立遺伝子によって提示された場合にのみウイルス抗原を認識することを示し、T細胞認識が遊離抗原に向けられるのではなく、自己MHCによって拘束されることを確立しました。

Mechanisms

MHCクラスI分子は小胞体で組み立てられ、主にプロテアソームによって細胞質で生成され、TAPによって輸送されたペプチドが搭載されます。これらはCD8+ T細胞に提示され、ほとんどすべての有核細胞で発現しています。MHCクラスII分子は、細胞外から取り込まれたタンパク質由来のペプチドをエンドソーム区画で搭載し、CD4+ T細胞に提示します。その発現は主にプロフェッショナル抗原提示細胞に限定されます。各分子は、多型性残基によって形成される溝に単一のペプチドを搭載するため、個体が提示できるペプチドのセットは、継承するHLA対立遺伝子によって形成されます。Neefjesらは、2つの経路が細胞内でどのように統合されているかを記述しており、ペプチド提示の構造的基盤は、最初のMHC結晶構造によって確立されました。

Clinical relevance

MHC遺伝子は、移植適合性、多くの自己免疫疾患や感染症との関連、およびワクチンや腫瘍がT細胞によってどのように認識されるかにおいて中心的な役割を果たします。ここで記述されている関係性は、HLA型が適合性や疾患感受性にとって重要である理由を説明するものであり、免疫認識に関する教育的背景を提供するものであって、個別の診断、タイピングの決定、または治療の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

この概念的枠組みは、主要な免疫学のレビューや教科書で統合された画期的な実験的および構造的研究（MHC拘束実験とクラスIおよびクラスII分子の最初の結晶構造）に基づいています。これらは臨床的推奨ではなく、確立された生物学を記述するものです。

History

MHCは、20世紀半ばに移植遺伝学を通じて初めて認識され、組織拒絶抗原が単一の複合遺伝子座にマッピングされました。ZinkernagelとDohertyによる1974年の実験は、その機能をT細胞認識を中心に再構築し、抗原が自己MHCの文脈で認識されることを示しました。この発見は後にノーベル賞を受賞しました。その後、HLA-A2（Bjorkmanら、1987年）およびHLA-DR1（Brownら、1993年）の結晶構造がペプチド結合溝を明らかにし、提示と多型性の分子的論理を説明しました。

Key figures

• Rolf Zinkernagel
• Peter Doherty
• Pamela Bjorkman
• Don Wiley
• Jack Strominger
• Jan Klein

Seminal works

• zinkernagel-1974
• bjorkman-1987
• neefjes-2011
• trowsdale-2013

Frequently asked questions

MHCとHLAの違いは何ですか？

MHC（主要組織適合性複合体）は、種を超えた遺伝子複合体とその産物の一般名称であり、HLA（ヒト白血球抗原）は、特にヒトのMHCの名称です。

MHC分子は免疫系にとってなぜ重要なのでしょうか？

MHC分子は、細胞表面にペプチド断片を提示することで、T細胞が細胞がどのようなタンパク質を生成しているか、または取り込んでいるかを調査できるようにします。これが、適応免疫系が感染細胞、異常細胞、または異物細胞を検出する方法です。