不可逆的酵素阻害

不可逆的酵素阻害は、阻害剤が酵素と安定な、通常は共有結合を形成し、その活性を永久的に消失させる場合に発生します。可逆的阻害剤とは異なり、不可逆的阻害剤は単純に解離することができないため、活性は細胞が新しい酵素を合成したときにのみ回復します。

Definition

不可逆的阻害とは、阻害剤が酵素と安定な、典型的には共有結合を形成することにより酵素を不活性化し、時間依存的かつ本質的に永続的な触媒活性の喪失を引き起こすことです。

Scope

本項目では、共有結合による不活性化、メカニズムに基づく（自殺）阻害剤の特殊なケース、および不可逆的阻害が平衡定数ではなく不活性化速度によって動力学的に特徴付けられる方法について説明します。これは生化学的および方法論的な参考文献であり、臨床的なガイダンスではありません。

Core questions

• 阻害剤は共有結合を形成しますか、そして活性の喪失は時間依存的ですか？
• 阻害剤はそれ自体で反応性がありますか、それとも酵素自身の触媒機構によって活性化されますか（メカニズムに基づく）？
• 結合平衡が存在しない場合、効力はどのように記述されますか？

Key concepts

• 共有結合形成
• 時間依存的（進行性）活性喪失
• kinact/Ki効力指標
• メカニズムに基づく（自殺）阻害剤
• 回復にはde novo酵素合成が必要

Key theories

時間依存的阻害の動力学

不可逆的阻害は、初期の可逆的結合に続いて不可逆的な化学的段階が起こるとモデル化されます。効力は、時間依存的阻害のKitz-Wilson解析で形式化されたように、二次速度定数kinact/Ki（またはkinact/KI）によって記述されます。

メカニズムに基づく（自殺）不活性化

メカニズムに基づく阻害剤は、不活性な基質アナログであり、酵素が自身の活性部位で反応性種に変換し、その後共有結合を形成して酵素を不活性化することで、高い標的選択性を与えます。

Mechanisms

不可逆的阻害剤は、通常、酵素に可逆的に結合した後、不可逆的な化学的段階を経て、多くの場合、活性部位残基と共有結合を形成します。そのため、活性は時間とともに徐々に失われ、平衡Kiではなく不活性化速度定数によって記述されます。アセチルコリンエステラーゼの不活性化に関するKitz-Wilsonの処理が、この動力学的枠組みを確立しました（Kitz & Wilson, 1962）。メカニズムに基づく、または自殺阻害剤は、酵素自身の触媒作用によって活性部位で反応性中間体に変換されるまで不活性であり、その後共有結合を形成し、標的酵素に対する選択性を付与します（Rando, 1977）。共有結合による不活性化は、多くのプロテアーゼや他の酵素クラスで利用されています（Powers et al., 2002）。結合が安定であるため、活性は新しい酵素が合成されるまで回復しません。

Clinical relevance

いくつかの広く使用されている薬剤クラスは、不可逆的またはメカニズムに基づく阻害剤として作用し、その特徴は、薬剤のクリアランスではなく、酵素の再合成によって作用持続時間が決定されることです（Copeland, 2013）。本項目は、参照および教育のためのメカニズムを説明するものであり、投薬量や治療に関する助言を提供するものではありません。

History

酵素の共有結合による不活性化は、アセチルコリンエステラーゼと有機リン剤に関する研究を通じて集中的に研究され、KitzとWilsonは1962年に時間依存的阻害の有力な動力学的解析を提供しました（Kitz & Wilson, 1962）。標的酵素自身によって活性化されるように設計されたメカニズムに基づく阻害剤の概念は、1970年代に明確にされ（Rando, 1977）、後にプロテアーゼクラス全体で調査されました（Powers et al., 2002）。

Key figures

• Irwin B. Wilson
• Richard Kitz
• Robert R. Rando
• James C. Powers

Seminal works

• kitz-wilson-1962
• rando-1977
• powers-2002

Frequently asked questions

不可逆的阻害が阻害定数ではなく速度によって記述されるのはなぜですか？

阻害剤が結合平衡に達するのではなく、安定な共有結合を形成するため、効力は酵素が不活性化される速さによって捉えられ、二次速度定数kinact/Kiによって要約されます。

メカニズムに基づく（自殺）阻害剤を選択的にするのは何ですか？

標的酵素自身の触媒機構が活性部位で反応性種に変換するまで化学的に不活性であるため、それを処理する酵素を優先的に不活性化します。