薬剤性肝障害

薬剤性肝障害（DILI）は、医薬品、ハーブ製品、または栄養補助食品によって引き起こされる肝臓の損傷です。肝臓は体内で薬物代謝の主要な部位であるため、毒性損傷の頻繁な標的となり、DILIは医薬品が承認されない、または市販後に回収される主要な理由となっています。

Definition

薬剤性肝障害は、薬物またはその代謝産物に起因する肝損傷であり、肝酵素の無症状の上昇から急性肝炎、胆汁うっ滞、急性肝不全まで多岐にわたります。用量依存性で予測可能な場合は内因性、稀で宿主依存性の場合は特異体質性に分類されます。

Scope

この項目では、DILIの概念と分類、内因性（用量依存性）損傷と特異体質性損傷の区別、肝細胞損傷の主なメカニズム、および損傷を記述するために使用されるパターンについて説明します。これは、DILIがどのように理解され研究されているかについての参照・教育的概要であり、診断や治療に関する臨床的ガイダンスではありません。

Core questions

• 内因性薬剤性肝障害と特異体質性薬剤性肝障害を区別するものは何ですか？
• 薬物とその代謝産物はどのようなメカニズムで肝細胞を損傷しますか？
• どのような損傷パターン（肝細胞性、胆汁うっ滞性、混合性）が認識されていますか？
• なぜほとんどの人がそうでないのに、一部の個人は特異体質性DILIに感受性があるのですか？

Key concepts

• 内因性（用量依存性）肝毒性
• 特異体質性肝毒性
• 反応性代謝産物形成と共有結合
• ミトコンドリア機能不全
• 肝細胞性、胆汁うっ滞性、および混合性損傷パターン
• 遺伝的およびHLA関連感受性
• 急性肝不全

Mechanisms

多くの薬物は肝臓で化学的に反応性の高い代謝産物に変換され、グルタチオンなどの保護分子を枯渇させ、細胞タンパク質に共有結合することで、酸化ストレスやミトコンドリア機能不全を引き起こします（Tujios & Fontana, 2011）。アセトアミノフェン過剰摂取が典型的な例である内因性肝毒性物質は、これらの経路を通じて予測可能な用量関連の損傷を引き起こしますが、特異体質性DILIは稀であり、ほとんど用量に依存せず、宿主因子によって形成されます。適応免疫メカニズムは多くの特異体質性症例に寄与しており、特にヒト白血球抗原（HLA）アレルや薬物代謝酵素における遺伝的変異は、なぜ一部の曝露された個人だけが影響を受けるのかを説明するのに役立っています（Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019）。損傷は、肝酵素の相対的な上昇に基づいて、肝細胞性、胆汁うっ滞性、または混合性のパターンで一般的に記述されます（Lee, 2003）。

Clinical relevance

DILIは予測が困難であり、重篤になる可能性があり、医薬品に起因する急性肝不全の頻繁な原因であるため、医薬品開発およびファーマコビジランスにおいて中心的な懸念事項です。ここで説明されているパターンとメカニズムは、監視システムにおいて肝損傷がどのように認識され、薬物に起因するとされるかに情報を提供します。この項目は、DILIがどのように概念化され研究されているかを説明するものであり、個別のモニタリング、診断、または治療の決定の根拠となるものではありません。

Epidemiology

特異体質性DILIは処方箋あたりでは稀ですが、全体としては薬物に起因する急性肝不全の最も一般的な原因の1つであり、薬物回収の主要な理由となっています。アセトアミノフェンは、内因性の用量関連肝毒性の頻繁な原因です。発生率の推定値は、集団、使用される定義、および監視方法によって異なり、軽度の酵素上昇の多くの症例は進行せずに解決します（Lee, 2003）。

History

医薬品が肝臓を損傷する可能性があるという認識は、20世紀の臨床薬理学を通じて高まり、アセトアミノフェン過剰摂取の経験や、規制措置を促した市販後の肝毒性によって強化されました。その後、メカニズム的および薬理遺伝学的研究により、特異体質性DILIは反応性代謝産物、ミトコンドリア損傷、およびHLA関連免疫感受性を中心に再構築されました（Tujios & Fontana, 2011; Russmann et al., 2010）。

Debates

市販前に特異体質性DILIをどの程度予測できますか？

特異体質性損傷は稀で宿主依存性であるため、承認前試験では見過ごされがちです。反応性代謝産物スクリーニング、HLA関連性、その他のバイオマーカーが事前にリスクをどの程度予測できるかは、依然として活発な研究課題です。

Key figures

• William M. Lee
• Robert J. Fontana
• Jack Uetrecht
• Gerd A. Kullak-Ublick

Seminal works

• lee2003
• tujios2011

Frequently asked questions

内因性薬剤性肝障害と特異体質性薬剤性肝障害の違いは何ですか？

内因性損傷は用量依存性で予測可能であり、アセトアミノフェン過剰摂取が典型的な例で、十分な曝露があればほとんどの人に影響を及ぼす傾向があります。特異体質性損傷は稀であり、ほとんど用量に依存せず、遺伝学や免疫応答などの宿主特異的因子に依存します。

なぜ肝臓は薬物毒性の標的となることが多いのですか？

肝臓は薬物が代謝される主要な部位であるため、高濃度の薬物と、その分解中に生成される反応性代謝産物に曝露され、これらが肝細胞を損傷する可能性があります。