カルシウム依存性神経伝達物質放出と小胞ダイナミクス

神経伝達物質放出は、化学伝達におけるシナプス前段階であり、神経終末に流入するカルシウムが、伝達物質を充填したシナプス小胞と細胞膜との融合を引き起こします。この反応は高速で、活動帯に空間的に限定されており、カルシウム濃度に急峻に依存するため、小胞のダイナミクス（ドッキング、プライミング、融合、リサイクル）がシナプス伝達の速度と信頼性を決定します。

Definition

カルシウム依存性神経伝達物質放出とは、電位依存性チャネルを介して流入したカルシウムが小胞性カルシウムセンサーに結合し、SNAREを介した膜融合を促進することによって引き起こされる、シナプス前活動帯におけるシナプス小胞内容物の調節されたエキソサイトーシスです。

Scope

このトピックでは、シナプス小胞サイクルと、シナプス前カルシウム流入とエキソサイトーシスを結びつける分子機構について扱います。具体的には、SNARE融合タンパク質、シナプトタグミンカルシウムセンサー、活動帯の組織化、放出の量子性などです。これらは生理学として扱われ、薬理学的投与量や臨床管理については触れません。

Core questions

• カルシウム流入はどのようにしてミリ秒以内に小胞融合を引き起こすのか？
• 融合機構とカルシウムセンサーを形成するタンパク質は何か？
• 小胞は活動帯でどのようにドッキング、プライミング、リサイクルされるのか？
• 放出が個別の量子として組織化されるのはなぜか？

Key concepts

• シナプス小胞サイクル
• 活動帯
• 電位依存性カルシウムチャネル
• SNARE複合体（シナプトブレビン、シンタキシン、SNAP-25）
• シナプトタグミンカルシウムセンサー
• 小胞のドッキングとプライミング
• 即時放出可能プール
• 量子放出と微小電位

Key theories

膜融合のSNARE仮説

膜融合は、小胞（v-SNARE）と標的膜（t-SNARE）タンパク質の間に形成される4ヘリックス複合体のジッパー形成によって駆動され、これにより2つの膜が引き寄せられます。シナプスSNARE複合体は原子分解能で解明されました。

カルシウムセンサーとしてのシナプトタグミン

シナプトタグミンは、カルシウムに結合する小胞タンパク質であり、同期放出を引き起こす高速カルシウムセンサーとして機能し、SNARE機構をシナプス前カルシウム信号に結びつけます。

量子放出

伝達物質は、単一のシナプス小胞に対応する単位パケットで放出され、自発的な微小シナプス後電位として観察されるため、誘発放出は放出された量子の数に反映されます。

Mechanisms

活動電位は、活動帯に密集する電位依存性カルシウムチャネルを開き、ドッキングされた小胞の近くでカルシウムの短期的かつ局所的な上昇を引き起こします。カルシウムは小胞上のシナプトタグミンに結合し、これが集合したSNARE複合体（小胞上のシナプトブレビンが細胞膜上のシンタキシンおよびSNAP-25と対をなす）と協調して作用し、急速な膜融合と小胞の伝達物質内容物の放出を引き起こします。小胞はまずドッキングされ、次に活動帯でプライミングされて融合可能になります。融合後、その膜は回収され、再充填されて、放出可能なプールが再生されます。各小胞はほぼ一定量の伝達物質を放出するため、シナプス後信号は融合する小胞の数に比例します。

Clinical relevance

放出機構は、いくつかの強力な毒素や、神経筋およびシナプス伝達障害の標的となります。SNAREタンパク質を切断したり、シナプス前カルシウムチャネルを遮断したりすると、放出が中断されるためです。この項目では、そのような薬剤や状態が作用する根底にある生理学について説明しており、診断や治療の指針ではありません。

History

放出の量子性は、1950年代にKatzとその同僚によって神経筋接合部で確立されました。1980年代後半以降、分子成分が特定されました。SNAREタンパク質（そのシナプス複合体は1998年に結晶化された）と、1992年にカルシウムセンサーとして提唱されたシナプトタグミンです。これにより、カルシウムによって引き起こされるエキソサイトーシスの現代的な分子論が構築されました。

Key figures

• Bernard Katz
• Thomas Südhof
• Reinhard Jahn

Seminal works

• fatt-katz-1952
• brose-1992
• sutton-1998
• sudhof-2013

Frequently asked questions

神経伝達物質放出はなぜカルシウムにそれほど敏感なのですか？

引き金となるには、いくつかのカルシウムイオンが小胞センサーであるシナプトタグミンに結合する必要があります。そのため、放出速度はチャネル開口後に生じる局所的なカルシウム濃度とともに急峻に上昇します。

神経伝達物質の量子とは何ですか？

それは単一のシナプス小胞に含まれる伝達物質の量です。1つの小胞の自発的な融合は小さな微小シナプス後電位を生じさせ、誘発応答はそのような量子の整数倍から構成されます。