血液脳関門

血液脳関門は、血液と中枢神経系の間の高度に選択的な界面であり、主にタイトジャンクションで結合した脳毛細血管内皮細胞によって形成され、周皮細胞とアストロサイトの終足によって支持されています。これは、ほとんどの水溶性分子や大きな分子の自由な通過を制限し、排出トランスポーターを発現することにより、脳の微小環境を保護しつつ、中枢神経系に到達できる薬剤を強く制限します。

Definition

血液脳関門は、タイトジャンクションで密閉された脳毛細血管内皮細胞が周皮細胞およびアストロサイトと共に形成する選択的透過性界面であり、血液と脳細胞外液間の分子交換を調節し、多くの薬剤の中枢神経系への浸透を制限します。

Scope

このトピックでは、薬物分布の決定因子としての血液脳関門の構造と機能について扱います。具体的には、神経血管単位の細胞成分、分子が通過する経路と通過しない経路、P-糖タンパク質などの排出トランスポーターの役割、およびこれらの特徴が中枢神経系薬物曝露に与える影響についてです。本稿では、関門を薬物動態学的概念として扱い、治療ガイダンスは提供しません。

Core questions

• 血液脳関門を形成し、その選択性を与える細胞構造は何ですか？
• 分子はどのような経路で関門を通過できますか、またどのような物理化学的特性が通過を促進しますか？
• P-糖タンパク質などの排出トランスポーターは、どのようにして薬剤の脳への侵入を制限しますか？
• 血液脳関門は、なぜ中枢神経系への薬剤送達を独特な薬物動態学的課題にするのですか？

Key concepts

• タイトジャンクション
• 神経血管単位（内皮、周皮細胞、アストロサイト）
• 排出トランスポーター（P-糖タンパク質、BCRP）
• 経細胞性通過と傍細胞性通過
• 浸透の決定因子としての親油性と分子サイズ
• キャリア媒介輸送と受容体媒介輸送
• 中枢神経系薬物浸透

Mechanisms

脳毛細血管内皮細胞は、ほとんどの末梢毛細血管で開いている傍細胞拡散を遮断する連続的なタイトジャンクションによって密閉されているため、分子は経細胞的に通過する必要があります。小さな親油性薬物は内皮膜を拡散できますが、極性栄養素は特定のキャリア媒介または受容体媒介輸送システムに依存します。侵入できる薬物でさえ、P-糖タンパク質が典型的な例であるATP依存性排出トランスポーターによって血液中に汲み戻されることが多く、これは脳曝露を低下させるゲートキーパーとして機能します。周皮細胞とアストロサイトの終足は、内皮と共に神経血管単位を形成し、これらの関門特性を誘導および維持します。

Clinical relevance

血液脳関門は、なぜ多くの薬剤が脳内で治療濃度をほとんど、あるいは全く達成できないのか、そしてなぜ中枢神経系薬剤開発が関門透過と排出を考慮しなければならないのかを説明します。参照概念として、一部の薬剤が中枢に作用し、他の薬剤が作用しない理由の解釈に役立ちます。これは記述的なものであり、個別の治療決定の根拠となるものではありません。

Evidence & guidelines

関門の理解は、臨床試験ではなく細胞生物学的および薬理学的研究に基づいています。関門の構造、輸送、排出を統合したレビューが標準的な参照基盤となっています。

History

19世紀後半から20世紀初頭にかけて、静脈内投与された色素がほとんどの組織を染色するものの脳は染色しないという観察は、血液と脳の間に障壁があることを示唆しました。その後、電子顕微鏡によって、この障壁が脳毛細血管内皮のタイトジャンクションに局在することが明らかになり、1990年代以降、P-糖タンパク質および関連する排出トランスポーターが薬物を能動的に排除するという発見が、中枢神経系薬物浸透の理解を大きく変えました。

Debates

排出と受動的透過性のどちらが脳浸透をどの程度支配しているか？

脳曝露は、内皮膜を介した受動拡散と血液への能動的排出の両方を反映しています。特定の薬剤に対するこれらの要因の相対的な重み、および正味の浸透を最もよく予測する方法は、活発なモデリングの課題として残っています。

Key figures

• N. Joan Abbott
• Alfred Schinkel
• David Begley

Seminal works

• abbott-2006
• abbott-2010
• schinkel-1999

Frequently asked questions

なぜほとんどの薬剤は血液脳関門を通過できないのですか？

タイトジャンクションが脳毛細血管内皮を密閉しているため、分子は細胞間ではなく細胞内を通過しなければならず、P-糖タンパク質などの排出トランスポーターが多くの薬剤を血液中に汲み戻すため、小さく、親油性で、非基質の分子のみが容易に侵入する傾向があります。

神経血管単位とは何ですか？

これは、脳毛細血管内皮細胞、周皮細胞、およびアストロサイトの終足が一体となって、関門の選択的透過性を確立し維持する機能的な集合体です。