胆汁酸の生合成と腸肝循環

胆汁酸は、肝臓でコレステロールから合成される両親媒性分子であり、食事性脂肪の乳化やシグナル分子として機能します。胆汁中に分泌され、腸管に放出された後、そのほとんどは再吸収されて肝臓に戻されます。この腸肝循環により、比較的少量のプールが毎日何度も循環し、正味の損失はほとんどありません。

Definition

胆汁酸生合成とは、酵素経路を介して肝臓でコレステロールが胆汁酸に変換されることであり、腸肝循環とは、分泌された胆汁酸が遠位小腸から再吸収され、再利用のために肝臓に輸送されるリサイクルループのことです。

Scope

このトピックでは、コレステロールから一次胆汁酸への変換、抱合と分泌、二次胆汁酸への腸内修飾、回腸および肝臓での再吸収、そして胆汁酸プールを安定に保つフィードバック調節について扱います。胆汁酸の生理学を、胆道疾患の基礎科学的基盤として扱い、臨床管理については扱いません。

Core questions

• コレステロールはどのようにして一次胆汁酸に変換され、どの酵素がその速度を制御していますか？
• 胆汁酸はどのように抱合され、分泌され、腸内細菌によって二次胆汁酸に修飾されますか？
• 胆汁酸はどのように再吸収されて肝臓に戻され、プールのサイズはどのように調節されますか？
• 核内受容体を介したフィードバックは、胆汁酸の合成バランスをどのように維持していますか？

Key concepts

• 古典的（中性）および代替（酸性）合成経路
• コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7A1）を律速酵素とする
• 一次胆汁酸と二次胆汁酸
• グリシンおよびタウリンとの抱合
• 回腸先端ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーター（ASBT）
• ファルネソイドX受容体（FXR）とFGF19フィードバック
• 胆汁酸プールとリサイクル頻度

Mechanisms

古典的経路では、コレステロール7α-ヒドロキシラーゼ（CYP7A1）が、コレステロールを一次胆汁酸であるコール酸とケノデオキシコール酸に変換する律速段階を開始します。代替（酸性）経路も寄与します。胆汁酸はグリシンまたはタウリンと抱合され、毛細胆管膜を介して胆汁中に分泌され、腸管に送られます。腸管では、細菌が脱抱合および脱ヒドロキシル化を行い、デオキシコール酸やリトコール酸などの二次胆汁酸を生成します。回腸末端の先端ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターは、プールの大部分を回収し、門脈血を介して肝臓に戻します。胆汁酸は核内受容体FXRのリガンドとして機能し、腸管のFGF19シグナル伝達とともにCYP7A1を抑制し、それによってさらなる合成を制限するフィードバックを行い、食後に数回リサイクルされる安定したプールを維持します。

Clinical relevance

胆汁酸の生理学は、胆汁うっ滞症候群、回腸疾患または切除後の胆汁酸性下痢、胆石形成の根底にあり、胆汁酸ベースおよびFXR標的療法の標的となっています。この項目は、これらの状態が撹乱する正常な生物学を説明するものであり、個別の診断や治療を指示するものではありません。

History

主要な胆汁酸の構造は20世紀初頭に解明され、その功績によりハインリッヒ・ヴィーラントが評価されました。腸管で吸収された胆汁酸の肝臓での再取り込みを伴う腸肝循環の概念は、20世紀中頃の生理学研究を通じて発展しました。後にCYP7A1が律速酵素として、FXRが胆汁酸受容体として同定されたことで、この経路とそのフィードバック調節が結びつけられました。

Seminal works

• russell-2003
• chiang-2009
• dawson-2009

Frequently asked questions

一次胆汁酸と二次胆汁酸の違いは何ですか？

一次胆汁酸（コール酸とケノデオキシコール酸）は肝臓でコレステロールから直接合成されますが、二次胆汁酸（デオキシコール酸やリトコール酸など）は腸内細菌が一次胆汁酸を化学的に修飾することによって生成されます。

体は胆汁酸プールの枯渇をどのように防いでいますか？

分泌された胆汁酸の約95%は回腸末端で再吸収され、腸肝循環を介して肝臓に戻されるため、肝臓は便中に失われるわずかな量を補うだけで済みます。