Inibitori della topoisomerasi e agenti che bersagliano i microtubuli
Quest'area raggruppa due famiglie di farmaci antineoplastici citotossici che agiscono sul macchinario della divisione cellulare: gli inibitori della topoisomerasi, che interferiscono con gli enzimi che gestiscono la topologia del DNA durante la replicazione e la trascrizione, e gli agenti che bersagliano i microtubuli (in gran parte alcaloidi di derivazione vegetale come gli alcaloidi della vinca e i taxani), che alterano il polimero dinamico del fuso mitotico. Entrambe le famiglie uccidono le cellule a rapida proliferazione sabotando un processo essenziale legato al ciclo cellulare.
Definition
Gli inibitori della topoisomerasi e gli agenti che bersagliano i microtubuli sono classi di farmaci antineoplastici che, rispettivamente, bloccano gli enzimi topoisomerasi del DNA (intrappolandoli o inibendoli) o si legano alla tubulina per alterare l'assemblaggio dei microtubuli, interferendo così con l'elaborazione del DNA o la funzione del fuso mitotico nelle cellule in divisione.
Scope
L'area orienta il lettore verso la logica condivisa di queste classi di farmaci e i bersagli che sfruttano. Copre i veleni e gli inibitori catalitici della topoisomerasi I e II, gli alcaloidi della vinca che destabilizzano i microtubuli, i taxani che stabilizzano i microtubuli e la biologia cellulare della dinamica dei microtubuli e del fuso mitotico che spiega perché questi agenti sono citotossici. È una panoramica di riferimento sul meccanismo e sulla farmacologia, non un protocollo di trattamento.
Sub-topics
Core questions
- In che modo i veleni della topoisomerasi convertono un intermedio enzimatico normale in una lesione letale del DNA?
- Perché la perturbazione della dinamica dei microtubuli in entrambe le direzioni (stabilizzante o destabilizzante) arresta la mitosi?
- Cosa distingue un veleno della topoisomerasi da un inibitore catalitico?
- In che modo gli alcaloidi di derivazione vegetale traducono un bersaglio di biologia cellulare in attività antitumorale clinica e tossicità caratteristiche?
Key concepts
- Topoisomerasi I e II del DNA
- Veleno della topoisomerasi contro inibitore catalitico
- Complesso di clivaggio
- Tubulina e il polimero dei microtubuli
- Instabilità dinamica dei microtubuli
- Fuso mitotico e checkpoint di assemblaggio del fuso
- Agenti destabilizzanti i microtubuli contro agenti stabilizzanti i microtubuli
- Citotossicità specifica del ciclo cellulare
Mechanisms
Le due famiglie convergono su processi essenziali per la divisione cellulare ma agiscono su bersagli molecolari differenti. Gli inibitori della topoisomerasi bersagliano enzimi che rilassano il superavvolgimento del DNA e risolvono i grovigli topologici; i veleni come le camptotecine (topoisomerasi I) e molti agenti per la topoisomerasi II stabilizzano l'intermedio covalente transitorio enzima-DNA (il complesso di clivaggio), convertendolo in rotture del DNA legate alle proteine che innescano la morte cellulare (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Gli agenti che bersagliano i microtubuli si legano alla tubulina e spostano l'equilibrio del polimero dei microtubuli: gli alcaloidi della vinca destabilizzano i microtubuli mentre i taxani li stabilizzano, ma entrambi sopprimono l'instabilità dinamica richiesta dal fuso mitotico, attivando il checkpoint di assemblaggio del fuso e arrestando le cellule in mitosi (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Queste classi di farmaci costituiscono una quota importante della chemioterapia antitumorale citotossica e i loro bersagli distinti spiegano le diverse firme di tossicità discusse negli argomenti correlati (ad esempio, la neuropatia con gli agenti che bersagliano i microtubuli). Questa voce descrive il meccanismo e la classe farmacologica a livello di riferimento; non fornisce dosaggi, selezione di regimi o indicazioni terapeutiche individualizzate.
Evidence & guidelines
La comprensione meccanicistica qui riassunta si basa su decenni di ricerca biochimica e di biologia cellulare consolidata in importanti sintesi di revisione (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). L'uso clinico specifico dei singoli agenti è governato dalle linee guida sulla pratica oncologica, che sono referenziate a livello dei singoli argomenti relativi ai farmaci piuttosto che in questa panoramica orientativa.
History
Entrambe le famiglie illustrano come i bersagli della biologia cellulare siano diventati chemioterapia. Gli alcaloidi della vinca e i taxani sono originati come prodotti naturali dalle piante e in seguito si è compreso che agivano sulla tubulina, mentre la scoperta che la camptotecina e agenti correlati intrappolano gli enzimi topoisomerasi ha ridefinito questi enzimi come bersagli farmacologici. La convergenza della farmacologia dei prodotti naturali con la biologia molecolare cellulare ha prodotto il quadro moderno degli agenti citotossici diretti verso il ciclo cellulare (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Cosa hanno in comune gli inibitori della topoisomerasi e gli agenti che bersagliano i microtubuli?
- Entrambe sono classi di farmaci antineoplastici citotossici che interferiscono con la divisione cellulare — una interrompendo la gestione della topologia del DNA, l'altra interrompendo il fuso mitotico — quindi entrambe danneggiano preferenzialmente le cellule a rapida proliferazione.
- Perché molti di questi farmaci sono di derivazione vegetale?
- Gli alcaloidi della vinca e i taxani sono stati isolati per la prima volta come prodotti naturali dalle piante, e la loro attività antitumorale è stata successivamente ricondotta ai loro effetti sulla tubulina e sui microtubuli; il nome dell'area riflette questa eredità degli alcaloidi vegetali accanto agli inibitori della topoisomerasi.