Indice Terapeutico e Margine di Sicurezza

L'indice terapeutico è un'espressione quantitativa della sicurezza di un farmaco: il rapporto tra l'esposizione che produce tossicità e l'esposizione che produce l'effetto desiderato. Un indice elevato significa un'ampia separazione tra dosi utili e dannose; un indice ristretto significa che le due sono vicine. Il margine di sicurezza, strettamente correlato, affina il confronto contrastando una dose appena tossica con una quasi massimamente efficace.

Definition

L'indice terapeutico è il rapporto tra la dose (o esposizione) che produce tossicità in una proporzione definita di una popolazione e la dose che produce l'effetto terapeutico nella stessa proporzione — classicamente TD50/ED50 (o, nel lavoro preclinico, LD50/ED50). Il margine di sicurezza è un rapporto correlato che confronta una dose minimamente tossica con una quasi massimamente efficace.

Scope

Questo argomento definisce l'indice terapeutico e il margine di sicurezza, spiega come vengono derivati dai dati dose-risposta e quantali dose-risposta (ED50, TD50, LD50) e discute cosa significa per un farmaco essere classificato come 'indice terapeutico ristretto'. Si tratta di una voce di riferimento ed educativa; non fornisce dosi, schemi di monitoraggio o consigli terapeutici individualizzati.

Core questions

• Come si calcola l'indice terapeutico dalle curve quantali dose-risposta?
• Qual è la differenza tra l'indice terapeutico e il margine di sicurezza?
• Perché un rapporto a livello di popolazione non garantisce la sicurezza in un singolo individuo?
• Cosa rende un farmaco 'indice terapeutico ristretto', e perché tale classificazione è importante per come viene studiato?

Key concepts

• Curva quantale dose-risposta
• Dose mediana efficace (ED50)
• Dose mediana tossica (TD50)
• Dose mediana letale (LD50)
• Indice terapeutico (TD50/ED50)
• Margine di sicurezza
• Finestra terapeutica
• Farmaco a indice terapeutico ristretto

Mechanisms

L'indice terapeutico si basa su dati quantali dose-risposta, in cui la proporzione di una popolazione che mostra una risposta definita 'tutto o nulla' viene rappresentata graficamente in funzione della dose. La dose che produce l'effetto desiderato in metà della popolazione (ED50) viene confrontata con la dose che produce tossicità (TD50) o, negli studi su animali, letalità (LD50) in metà della popolazione; il loro rapporto è l'indice terapeutico. Poiché si tratta di valori mediani, l'indice riassume la separazione delle due curve ma non dice nulla sulla loro sovrapposizione agli estremi. Il margine di sicurezza affronta questo aspetto confrontando dosi alle estremità opposte — ad esempio una dose tossica per una piccola frazione contro una dose efficace in una grande frazione — fornendo un quadro più rigoroso di quanto beneficio e danno si avvicinino effettivamente.

Clinical relevance

Se un farmaco ha un indice terapeutico ampio o ristretto fa parte di come viene compreso il suo rischio e di quanto attentamente viene studiato e regolamentato il suo uso; gli agenti a indice ristretto attirano particolare attenzione nella valutazione delle prove. Questa voce spiega il concetto a scopo di riferimento e non fornisce raccomandazioni sul dosaggio o sul monitoraggio.

Evidence & guidelines

La costruzione e l'interpretazione dell'indice terapeutico nello sviluppo dei farmaci sono state esaminate nella letteratura farmacologica, e il quadro quantale dose-risposta (ED50, TD50, LD50) è materiale standard dei libri di testo di farmacologia, come Rang and Dale's Pharmacology e Goodman & Gilman's. Questi riferimenti sono descrittivi ed educativi piuttosto che linee guida cliniche prescrittive.

History

L'idea dell'indice terapeutico è nata dagli sforzi dei primi del Novecento, associati a Paul Ehrlich, per quantificare la relazione tra la dose curativa e quella tossica di un farmaco come 'indice chemioterapico'. Con la maturazione dell'analisi quantale dose-risposta, il rapporto TD50/ED50 (o LD50/ED50 negli animali) è diventato l'espressione standard, e il margine di sicurezza è stato introdotto per catturare la sovrapposizione delle curve che l'indice basato sulla mediana omette.

Debates

Un singolo numero indice è un riassunto adeguato della sicurezza?

Poiché l'indice terapeutico confronta le mediane, può mascherare una sovrapposizione pericolosa tra dosi efficaci e tossiche alle estremità delle curve; il margine di sicurezza e le considerazioni sulla variabilità della popolazione sono necessari per interpretarlo in modo responsabile, motivo per cui un indice favorevole non è di per sé una garanzia di sicurezza.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Cosa significa un ampio indice terapeutico?

Significa che c'è un'ampia separazione tra le dosi che producono l'effetto desiderato e le dosi che producono tossicità, quindi su base di popolazione il farmaco ha un margine di sicurezza comparativamente ampio; tuttavia, ciò non elimina la necessità di tenere conto della variazione tra gli individui.

Perché la LD50 viene utilizzata negli studi sugli animali ma non nelle persone?

La dose mediana letale (LD50) è una misura tossicologica preclinica determinata negli animali; in farmacologia umana, la dose mediana tossica (TD50) o altri marcatori di danno la sostituiscono, poiché la letalità non è un endpoint accettabile da misurare nelle persone.