Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci e Applicazioni Cliniche

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) è la branca applicata della farmacocinetica clinica in cui le concentrazioni farmacologiche misurate vengono utilizzate, insieme al ragionamento farmacocinetico, per interpretare e individualizzare l'esposizione ai farmaci. È più utile per farmaci con un margine ristretto tra concentrazioni efficaci e tossiche, una grande variabilità interindividuale e una concentrazione che predice l'effetto meglio della dose.

Definition

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci è la misurazione delle concentrazioni di farmaco (o metabolita) nei fluidi biologici, interpretata alla luce delle relazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche, per supportare l'aggiustamento individualizzato della dose verso un'esposizione target definita.

Scope

Quest'area orienta il lettore sul perché e quando misurare le concentrazioni dei farmaci e su come i principi farmacocinetici collegano una dose a una concentrazione e una concentrazione a un effetto. Introduce il concetto di concentrazione target, le fonti di variabilità che rendono inaffidabile una dose fissa e la logica del dosaggio di carico e di mantenimento. Il trattamento dettagliato di ciascun filone è delegato agli argomenti figli. Si tratta di una panoramica di riferimento della metodologia, non di una guida al dosaggio clinico.

Sub-topics

• Strategie di dosaggio di carico e di mantenimento
• Fonti di variabilità farmacocinetica
• Finestre terapeutiche e concentrazioni target

Core questions

• Per quali farmaci la misurazione di una concentrazione aggiunge informazioni oltre all'osservazione della dose e della risposta clinica?
• Come i parametri farmacocinetici (clearance, volume di distribuzione, emivita) collegano un regime di dosaggio alle concentrazioni che un paziente sperimenta?
• Quale concentrazione target o indice di esposizione predice meglio l'efficacia e la tossicità per un dato farmaco?
• Come dovrebbe essere scelto il tempo di campionamento rispetto alla dose in modo che una concentrazione misurata sia interpretabile?

Key concepts

• Concentrazione target e intervallo terapeutico
• Clearance, volume di distribuzione ed emivita
• Stato stazionario e tempo per raggiungere lo stato stazionario
• Campionamento del trough, del picco e dell'area sotto la curva
• Variabilità interindividuale e intraindividuale
• Dosaggio di carico rispetto al dosaggio di mantenimento
• Farmaci candidati per il TDM (indice ristretto, cinetica variabile, legame concentrazione-effetto)

Key theories

Collegamento farmacocinetico-farmacodinamico (PK-PD)

L'effetto è modellato come una funzione della concentrazione piuttosto che della dose, con la farmacocinetica che descrive come il corpo produce il profilo concentrazione-tempo e la farmacodinamica che descrive come quel profilo produce l'effetto; questo collegamento è la base concettuale per utilizzare una concentrazione misurata per guidare il dosaggio.

Mechanisms

Un regime di dosaggio interagisce con la clearance e il volume di distribuzione di un paziente per generare un profilo concentrazione-tempo; la farmacodinamica mappa quindi quel profilo all'effetto. Quando la variabilità in questi parametri è elevata e la concentrazione predice l'effetto meglio della dose, una concentrazione misurata porta informazioni che il regime da solo non fornisce. Il TDM chiude questo ciclo: un campione prelevato in un momento definito viene confrontato con un'esposizione target e il regime viene riconsiderato per avvicinare il profilo del paziente a tale target. Le stesse relazioni farmacocinetiche spiegano perché una dose di carico riempie rapidamente il volume di distribuzione mentre la velocità di mantenimento deve eguagliare la clearance per mantenere lo stato stazionario.

Clinical relevance

Il TDM supporta l'uso razionale di diverse classi di farmaci per le quali il dosaggio fisso è inaffidabile, e la sua comprensione fa parte dell'interpretazione della farmacologia e dei dati di laboratorio nelle scienze della salute. Questa voce descrive la metodologia con cui l'esposizione viene individualizzata e le prove sul suo valore; è materiale didattico di riferimento e non una fonte di raccomandazioni di dosaggio per alcun paziente individuale.

Evidence & guidelines

Valutazioni sistematiche hanno riscontrato che il valore clinico ed economico del TDM è ben supportato per alcuni farmaci e più debole per altri, quindi il suo uso è specifico per il farmaco piuttosto che universale (Touw et al., 2005). Il quadro PK-PD fondamentale che giustifica il dosaggio guidato dalla concentrazione è stato articolato da Holford e Sheiner (1981), e testi standard come Rowland e Tozer (2011) codificano i concetti farmacocinetici sottostanti.

History

La misurazione di routine della concentrazione è diventata fattibile con la diffusione di immunodosaggi e metodi cromatografici nei laboratori clinici negli anni '60 e '70, in coincidenza con la maturazione della farmacocinetica clinica come disciplina. La sintesi di Holford e Sheiner del 1981 della modellistica farmacocinetico-farmacodinamica ha fornito alla pratica una razionalità quantitativa, e i decenni successivi hanno affinato quali farmaci beneficiano e quali indici di esposizione targettizzare.

Debates

Quali farmaci beneficiano realmente del monitoraggio di routine?

Le prove di beneficio clinico ed economico sono forti per alcuni agenti e limitate per altri, quindi il monitoraggio indiscriminato non è giustificato; la selezione dei farmaci in base all'indice terapeutico ristretto, alla variabilità cinetica e a una chiara relazione concentrazione-effetto rimane una questione di giudizio informato dalle prove.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Nicholas Holford
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer

Seminal works

• holford-sheiner-1981
• touw-2005
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Ogni farmaco necessita di monitoraggio terapeutico?

No. Il monitoraggio aggiunge informazioni principalmente per farmaci con una finestra terapeutica ristretta, una grande variabilità imprevedibile nella gestione e una concentrazione che predice l'effetto meglio della dose; per la maggior parte dei farmaci la risposta clinica e la dose sono guide sufficienti.

Qual è la differenza tra TDM e farmacocinetica in generale?

La farmacocinetica è la scienza che descrive come il corpo gestisce i farmaci; il monitoraggio terapeutico dei farmaci è il suo uso applicato al letto del paziente, dove le concentrazioni misurate vengono interpretate attraverso principi farmacocinetici per individualizzare l'esposizione.