Dosaggio di precisione e monitoraggio terapeutico dei farmaci

Il dosaggio di precisione e il monitoraggio terapeutico dei farmaci (TDM) sono le parti della farmacologia clinica che cercano di abbinare la giusta quantità di un farmaco al giusto paziente. Combinano concentrazioni farmacologiche misurate, modelli farmacocinetici e farmacodinamici, e sempre più il genotipo di un paziente per andare oltre il dosaggio fisso "taglia unica" verso un'esposizione personalizzata per l'individuo.

Definition

Il dosaggio di precisione è l'uso di informazioni specifiche del paziente, incluse concentrazioni farmacologiche misurate e covariate genetiche o fisiologiche, insieme a modelli farmacocinetici e farmacodinamici, per selezionare o aggiustare un regime farmacologico in modo che l'esposizione rientri in un intervallo terapeutico desiderato; il monitoraggio terapeutico dei farmaci è la misurazione delle concentrazioni farmacologiche nei fluidi corporei per guidare tale aggiustamento.

Scope

Quest'area orienta il lettore ai blocchi concettuali fondamentali del dosaggio individualizzato: come il genotipo viene tradotto in un fenotipo previsto di gestione del farmaco, come vengono costruite le regole e gli algoritmi di aggiustamento della dose, come i modelli farmacocinetici e farmacodinamici di popolazione descrivono la variabilità, come la genotipizzazione viene combinata con le concentrazioni misurate nel TDM, e come i metodi Bayesiani prevedono l'esposizione di un individuo. Inquadra questi come metodi all'interno della farmacogenomica e della farmacologia clinica, non come istruzioni di dosaggio specifiche per farmaco.

Sub-topics

• Previsione Bayesiana nel Dosaggio Personalizzato
• Algoritmi di aggiustamento del dosaggio
• Traduzione genotipo-fenotipo
• Farmacocinetica e Farmacodinamica di Popolazione
• Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci con Genotipizzazione

Core questions

• Come può il genotipo di un paziente essere convertito in un fenotipo previsto di metabolizzazione o trasporto?
• Quali informazioni (concentrazioni, covariate, genotipo) migliorano maggiormente la previsione dell'esposizione farmacologica di un individuo?
• Come vengono costruiti i modelli di popolazione in modo da catturare e spiegare la variabilità tra pazienti?
• Quando l'aggiunta della genotipizzazione al monitoraggio basato sulla concentrazione modifica l'esposizione prevista?
• Come possono essere combinate la conoscenza della popolazione pregressa e le misurazioni proprie di un paziente per prevedere l'esposizione futura?

Key concepts

• Intervallo terapeutico ed esposizione target
• Farmacocinetica e farmacodinamica
• Fenotipo di metabolizzatore previsto
• Covariate dell'esposizione farmacologica
• Variabilità di popolazione
• Individualizzazione Bayesiana
• Dosaggio guidato da genotipo

Key theories

Modellistica farmacocinetica-farmacodinamica di popolazione

Un quadro in cui effetti fissi (tipici), relazioni con le covariate e variabilità casuale tra e all'interno dei soggetti vengono stimati simultaneamente da dati sparsi su molti individui, fornendo la base statistica per il dosaggio individualizzato.

Individualizzazione del dosaggio basata su modelli

L'idea che un modello farmacocinetico esplicito, combinato con la stima computerizzata e i dati propri di un paziente, possa adattare un regime di dosaggio all'individuo piuttosto che fare affidamento su schemi fissi.

Mechanisms

Il dosaggio individualizzato attinge a diversi livelli di informazione. I dati genetici vengono mappati a un fenotipo previsto (ad esempio, l'attività prevista di un enzima metabolizzante il farmaco), che può spostare l'esposizione farmacologica attesa. I modelli farmacocinetici-farmacodinamici di popolazione, stimati da dati su molti pazienti, descrivono come i parametri tipici e le covariate identificabili si relazionano all'esposizione e quanta variabilità inspiegata rimane. Quando la concentrazione di un farmaco può essere misurata, il monitoraggio terapeutico dei farmaci reintroduce tali misurazioni nel modello. La previsione Bayesiana combina quindi la priorità della popolazione con le misurazioni dell'individuo per stimare i parametri di quella persona e proiettare le concentrazioni future, consentendo di affinare il regime.

Clinical relevance

Il dosaggio di precisione e il TDM sono centrali per come la variabilità nella risposta ai farmaci viene compresa e studiata nelle scienze della salute, in particolare per i farmaci con un intervallo terapeutico ristretto o grandi differenze tra pazienti nella gestione. Quest'area descrive i metodi con cui l'esposizione viene caratterizzata e individualizzata nella ricerca e nella pratica; è materiale di riferimento ed educativo e non è una fonte di raccomandazioni di dosaggio specifiche per farmaco o di consigli terapeutici individuali.

Evidence & guidelines

L'implementazione del dosaggio farmacogenomico e basato su modelli è supportata da sforzi consortili che traducono le evidenze in linee guida strutturate, tra cui il Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium e il Dutch Pharmacogenetics Working Group, i cui programmi di linee guida descrivono come le informazioni genetiche possono essere attuate. Le fondamenta statistiche e di modellistica sono state stabilite in precedenza attraverso la metodologia farmacocinetica-farmacodinamica di popolazione.

History

Il campo è emerso dalla farmacocinetica clinica negli anni '70, quando Sheiner e colleghi proposero l'uso di modelli espliciti e stime computerizzate per individualizzare il dosaggio, e si è maturato attraverso i metodi farmacocinetici-farmacodinamici di popolazione consolidati nei primi anni '90. Dagli anni 2000 in poi, la maturazione della farmacogenomica ha aggiunto il genotipo come covariata, e i consorzi di implementazione hanno iniziato a pubblicare linee guida strutturate, portando la genetica nella pratica consolidata del monitoraggio terapeutico dei farmaci.

Key figures

• Lewis Sheiner
• Stuart Beal
• Mary Relling
• Teri Klein
• Jesse Swen

Seminal works

• sheiner1972
• sheiner1992
• relling2011

Frequently asked questions

In che modo il dosaggio di precisione differisce dal monitoraggio terapeutico dei farmaci?

Il monitoraggio terapeutico dei farmaci è la misurazione delle concentrazioni farmacologiche per informare le decisioni di dosaggio, mentre il dosaggio di precisione è l'obiettivo più ampio di personalizzare un regime all'individuo utilizzando tali misurazioni insieme a modelli, covariate e, sempre più, genotipo.

Dove si inserisce la genetica nel dosaggio individualizzato?

Il genotipo agisce come una covariata tra diverse: può essere tradotto in un fenotipo previsto di gestione del farmaco che sposta l'esposizione attesa, che può quindi essere combinato con concentrazioni misurate e modelli di popolazione.