Metabolismo dell'ammoniaca e ciclo dell'urea

L'ammoniaca è un sottoprodotto neurotossico del catabolismo degli aminoacidi e delle proteine che l'organismo deve eliminare in modo continuo. Il fegato vi provvede principalmente attraverso il ciclo dell'urea (ciclo dell'ornitina o di Krebs-Henseleit), che converte l'ammoniaca in urea ai fini dell'escrezione renale. Quando la sintesi epatica di urea è compromessa o il sangue porta-epatico viene aggirato, l'ammoniaca si accumula nel sangue e può alterare le funzioni cerebrali.

Definition

Il ciclo dell'urea è la via epatica che converte l'ammoniaca, derivata in gran parte dal catabolismo degli aminoacidi e dall'azoto intestinale, in urea per l'escrezione, costituendo la principale via di eliminazione dell'azoto e di detossificazione dell'ammoniaca nell'organismo.

Scope

La voce tratta le fonti di ammoniaca, le fasi e la compartimentazione del ciclo dell'urea, il ruolo complementare della sintesi di glutammina nel controllo dell'ammoniaca e le conseguenze di un'alterata ureogenesi. Si tratta di una descrizione referenziale della fisiologia dell'eliminazione dell'azoto; le sindromi cliniche da iperammonemia sono trattate nella voce relativa all'encefalopatia epatica.

Core questions

• Da dove proviene l'ammoniaca circolante?
• Quali sono le tappe del ciclo dell'urea e come è compartimentato nell'epatocita?
• In che modo fegato e muscolo usano la sintesi di glutammina per tamponare l'ammoniaca?
• Cosa accade all'ammoniaca quando la sintesi epatica di urea è compromessa o aggirata?

Key concepts

• Ammoniaca come prodotto di scarto azotato
• Ciclo dell'urea (ciclo dell'ornitina)
• Tappe mitocondriali e citosoliche del ciclo
• Carbamil fosfato sintetasi I
• Sintesi di glutammina e tamponamento dell'ammoniaca
• Zonazione epatica periportale versus perivenosa
• Shunt porto-sistemici
• Iperammonemia

Mechanisms

L'ammoniaca deriva dalla deaminazione degli aminoacidi, dalla degradazione della glutammina e dal metabolismo batterico intestinale di substrati azotati assorbiti nel sangue portale (Braissant et al., 2013; Rui, 2014). Gli epatociti periportali convertono l'ammoniaca e il fosfato di carbamile, derivato dal bicarbonato, in urea attraverso il ciclo dell'urea, le cui prime tappe avvengono nel mitocondrio e le restanti nel citosol, rigenerando ornitina a ogni giro (Krebs e Henseleit, 1932). Gli epatociti perivenosi forniscono un meccanismo di riserva ad alta affinità incorporando l'ammoniaca residua in glutammina tramite la glutammina sintetasi, e anche il muscolo scheletrico assorbe ammoniaca formando glutammina. Quando la massa epatica funzionante si riduce o il sangue portale bypassa gli epatociti attraverso shunt porto-sistemici, l'ammoniaca sfugge alla detossificazione e aumenta nella circolazione sistemica, dove può attraversare la barriera ematoencefalica e alterare la funzione di astrociti e neuroni.

Clinical relevance

L'integrità dell'ureogenesi epatica è alla base della capacità dell'organismo di mantenere bassi livelli ematici di ammoniaca; il suo fallimento collega la malattia epatica e alcuni difetti enzimatici ereditari all'elevazione dell'ammoniaca e ai suoi effetti neurologici. Questa voce illustra la fisiologia che connette il metabolismo azotato all'iperammonemia clinica e non costituisce una base per la diagnosi o il trattamento di singoli individui.

Evidence & guidelines

La biochimica del controllo dell'ammoniaca e la sua neurotossicità sono esaminate da Braissant e colleghi (2013), e il ruolo del ciclo dell'urea nel metabolismo epatico è descritto in revisioni standard di fisiologia (Rui, 2014). Il ciclo fu descritto per la prima volta da Krebs e Henseleit (1932).

History

Hans Krebs e Kurt Henseleit descrissero il ciclo ornitinco di formazione dell'urea nel 1932, uno dei primi cicli metabolici ad essere elucidato e una pietra miliare nella storia della biochimica. Successivi studi hanno mappato gli enzimi, la loro compartimentazione nell'epatocita e i disturbi ereditari del ciclo dell'urea che insorgono quando singole tappe risultano difettive.

Seminal works

• krebs-henseleit-1932
• braissant-2012

Frequently asked questions

Perché l'ammoniaca è pericolosa?

L'ammoniaca è neurotossica; quando i livelli ematici aumentano può attraversare la barriera ematoencefalica e alterare la funzione degli astrociti, per questo l'organismo la converte continuamente nella molecola inerte ed escretabile urea.

Come può aumentare l'ammoniaca anche quando gli enzimi del ciclo dell'urea sono integri?

Nelle epatopatie avanzate, il sangue portale che trasporta l'ammoniaca di origine intestinale può bypassare gli epatociti funzionanti attraverso shunt porto-sistemici, per cui l'ammoniaca non viene mai presentata al ciclo dell'urea per la detossificazione.