Sintesi degli ormoni corticosurrenalici e funzione zonale

La corteccia surrenale converte il colesterolo in ormoni steroidei attraverso una serie ordinata di reazioni enzimatiche. Le sue tre zone istologiche esprimono combinazioni diverse di enzimi steroidogenici, cosicché ciascuna zona produce una classe caratteristica di ormoni: mineralcorticoidi nella zona esterna, glucocorticoidi nella zona intermedia e androgeni nella zona interna.

Definition

La sintesi degli ormoni corticosurrenalici è la conversione enzimatica del colesterolo in mineralcorticoidi, glucocorticoidi e androgeni surrenalici da parte della corteccia, con ciascuna delle sue tre zone (glomerulosa, fascicolata, reticolare) che produce una distinta classe di steroidi in base agli enzimi che esprime.

Scope

Questo argomento tratta la biochimica della steroidogenesi corticale e il principio della zonazione funzionale. Affronta il substrato del colesterolo, la tappa limitante della scissione della catena laterale, gli enzimi del citocromo P450 e le idrossisteroide deidrogenasi, e il modo in cui l'espressione zona-specifica degli enzimi dirige la via verso l'aldosterone, il cortisolo o il DHEA. La regolazione dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi e la midollare surrenale sono trattate in argomenti correlati.

Core questions

• Come entra il colesterolo nella via steroidogenica e cosa rende la scissione della catena laterale la tappa limitante?
• Quali enzimi sono espressi in ciascuna zona corticale e come determinano l'ormone prodotto?
• Perché la zona glomerulosa produce aldosterone invece di cortisolo pur condividendo la maggior parte della via metabolica?

Key concepts

• Colesterolo come precursore degli steroidi
• Proteina StAR e importazione del colesterolo
• CYP11A1 (scissione della catena laterale del colesterolo)
• Zonazione funzionale
• Zona glomerulosa, fascicolata, reticolare
• CYP11B1 (11-beta-idrossilasi) versus CYP11B2 (aldosterone sintasi)
• CYP17A1 e la biforcazione cortisolo/androgeni
• Intermedi pregnenolone e progesterone

Mechanisms

La steroidogenesi inizia con l'importazione regolata del colesterolo nel mitocondrio, facilitata dalla proteina regolatrice acuta della steroidogenesi (StAR); qui l'enzima di scissione della catena laterale CYP11A1 converte il colesterolo in pregnenolone, la tappa impegnata e limitante condivisa da tutte le zone corticali. Dal pregnenolone, il percorso intrapreso dipende dagli enzimi espressi dalla zona. La zona glomerulosa manca di CYP17A1 ed esprime unicamente l'aldosterone sintasi (CYP11B2), orientando gli steroidi verso l'aldosterone. La zona fascicolata esprime CYP17A1 con attività 17-alfa-idrossilasica e CYP11B1, producendo cortisolo. La zona reticolare esprime CYP17A1 con forte attività 17,20-liasica, privilegiando gli androgeni DHEA e DHEA-solfato. Questa distribuzione zona-specifica degli enzimi è la base molecolare della zonazione funzionale.

Clinical relevance

I difetti di specifici enzimi steroidogenici producono quadri riconoscibili di eccesso e carenza ormonale; le iperplasie surrenali congenite rappresentano l'esempio classico, in cui un blocco a un determinato passaggio devia i precursori e altera la produzione di glucocorticoidi, mineralcorticoidi e androgeni. Conoscere la via metabolica spiega l'origine di questi quadri. Questa voce descrive la biochimica normale e alterata a scopo di riferimento e non costituisce una base per la diagnosi o la gestione di singoli individui.

Evidence & guidelines

La via metabolica e la sua enzimologia sono ben consolidate e sintetizzate in rassegne esaurienti (Miller & Auchus, 2011; Payne & Hales, 2004) e nei testi standard di endocrinologia e fisiologia. Esiste un ampio consenso sulle tappe enzimatiche e sulla zonazione; questo argomento riporta fisiologia consolidata piuttosto che risultati controversi.

History

Gli steroidi corticali furono isolati e le loro strutture determinate negli anni Trenta e Quaranta del Novecento, un'opera per la quale Kendall, Reichstein e Hench condivisero il Premio Nobel. L'enzimologia fu chiarita nel corso del secondo Novecento man mano che i singoli enzimi del citocromo P450 venivano purificati e clonati; la scoperta della proteina StAR negli anni Novanta spiegò l'importazione regolata e limitante del colesterolo che avvia la via metabolica.

Key figures

• Walter Miller
• Richard Auchus
• Edward Kendall
• Tadeusz Reichstein

Seminal works

• miller-2011
• payne-2004

Frequently asked questions

Qual è la tappa limitante nella steroidogenesi surrenalica?

La consegna del colesterolo nel mitocondrio, mediata dalla proteina StAR, seguita dalla sua conversione in pregnenolone da parte dell'enzima di scissione della catena laterale CYP11A1. Questa è la tappa impegnata condivisa da tutte e tre le zone corticali.

Perché solo la zona glomerulosa produce aldosterone?

Perché la glomerulosa esprime unicamente l'aldosterone sintasi (CYP11B2) e manca di CYP17A1; l'assenza della 17-alfa-idrossilazione impedisce la sintesi del cortisolo e orienta la via verso l'aldosterone.