Neurotrasmissione adrenergica e fisiologia della norepinefrina

La neurotrasmissione adrenergica è la segnalazione chimica utilizzata dalla maggior parte dei neuroni simpatici postgangliari, che rilasciano la catecolamina norepinefrina sui recettori adrenergici delle cellule bersaglio. Insieme all'epinefrina rilasciata dalla midollare del surrene, questo sistema media gli effetti cardiovascolari, metabolici e sulla muscolatura liscia dell'attivazione simpatica. La diversità dei sottotipi recettoriali adrenergici consente allo stesso trasmettitore di produrre effetti diversi, persino opposti, in tessuti differenti.

Definition

La neurotrasmissione adrenergica è il processo mediante il quale la norepinefrina (e l'epinefrina circolante) viene sintetizzata, rilasciata e agisce sui recettori adrenergici alfa e beta per mediare gli effetti simpatici, con la trasmissione terminata principalmente dal reuptake neuronale e dalla degradazione enzimatica.

Scope

Questo argomento tratta la sintesi, il rilascio, l'azione recettoriale e la terminazione della norepinefrina nel sistema nervoso simpatico: la biosintesi delle catecolamine, la classificazione dei recettori adrenergici nelle famiglie alfa e beta con i rispettivi sottotipi, le vie del secondo messaggero che attivano e i meccanismi (reuptake e degradazione enzimatica) che pongono fine alla trasmissione. Si tratta di fisiologia di riferimento, non di linee guida cliniche o informazioni posologiche.

Core questions

• Come viene sintetizzata, immagazzinata e rilasciata la norepinefrina dai terminali nervosi simpatici?
• Quali sono i sottotipi recettoriali adrenergici alfa e beta e quali vie di segnalazione utilizzano?
• Come può lo stesso trasmettitore produrre effetti diversi in organi diversi?
• Come viene terminata la segnalazione adrenergica?

Key concepts

• Norepinefrina ed epinefrina (catecolamine)
• Biosintesi delle catecolamine (dalla tirosina alla dopamina alla norepinefrina)
• Recettori adrenergici alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2 e beta-3
• Segnalazione dei recettori accoppiati a proteine G
• Reuptake neuronale (trasportatore della norepinefrina)
• Degradazione enzimatica (monoamino ossidasi, catecol-O-metiltransferasi)
• Rilascio di catecolamine dalla midollare del surrene
• Risposte tessuto-specifiche (dipendenti dal sottotipo)

Key theories

Classificazione dei recettori adrenergici alfa e beta

Ahlquist propose che le risposte diverse e talvolta opposte agli agonisti adrenergici potessero essere spiegate da due tipi distinti di recettori, alfa e beta, distinti in base alla loro sensibilità relativa a una serie di catecolamine; questo schema rimane la base della farmacologia e della fisiologia dei recettori adrenergici.

Mechanisms

I terminali simpatici sintetizzano la norepinefrina dalla tirosina attraverso la dopa e la dopamina, la immagazzinano in vescicole e la rilasciano in seguito a depolarizzazione. La norepinefrina agisce sui recettori adrenergici, tutti accoppiati a proteine G: i recettori alfa-1 si accoppiano tipicamente a Gq e aumentano il calcio intracellulare (ad esempio, contrazione della muscolatura liscia vascolare); i recettori alfa-2 si accoppiano a Gi e riducono l'AMP ciclico, inclusi gli autorecettori presinaptici che inibiscono l'ulteriore rilascio; i recettori beta-1, beta-2 e beta-3 si accoppiano a Gs e aumentano l'AMP ciclico, producendo effetti quali l'aumento della frequenza e della contrattilità cardiaca (beta-1) o il rilassamento della muscolatura liscia nelle vie aeree e nei vasi (beta-2). Poiché i tessuti esprimono diverse combinazioni di sottotipi, un unico trasmettitore determina risposte organo-specifiche, un'intuizione fondata sulla classificazione a due recettori di Ahlquist (Ahlquist, 1948). La trasmissione è terminata principalmente dal reuptake nella terminazione nervosa tramite il trasportatore della norepinefrina e dalla degradazione enzimatica attraverso la monoamino ossidasi e la catecol-O-metiltransferasi (Kandel et al., 2021; Boron & Boulpaep, 2017).

Clinical relevance

La fisiologia adrenergica spiega come il sistema simpatico aumenti la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa, ridistribuisca il flusso sanguigno e mobiliti l'energia, e fornisce la base concettuale per comprendere numerose classi di farmaci cardiovascolari e respiratori. Questa voce costituisce fisiologia descrittiva e non è una base per decisioni terapeutiche o posologiche individuali.

Evidence & guidelines

La classificazione recettoriale e la segnalazione qui descritte derivano dal lavoro classico di Ahlquist (1948) e sono consolidate nei testi standard di fisiologia e neuroscienze (Kandel et al., 2021; Boron & Boulpaep, 2017). In quanto fisiologia di riferimento, questo argomento non è oggetto di linee guida cliniche.

History

Il lavoro di Walter Cannon agli inizi del Novecento stabilì il ruolo del sistema simpatico nel mobilitare l'organismo e indicò una sostanza simile alle catecolamine, la «simpathina», come suo mediatore chimico (Cannon, 1929); il trasmettitore fu successivamente identificato come norepinefrina. Lo studio di Raymond Ahlquist del 1948 introdusse la suddivisione delle risposte adrenergiche in tipi recettoriali alfa e beta, riformulando la fisiologia e la farmacologia adrenergica, e rimane fondamentale (Ahlquist, 1948).

Key figures

• Raymond P. Ahlquist
• Walter B. Cannon
• Ulf von Euler

Seminal works

• ahlquist-1948
• cannon-1929

Frequently asked questions

Perché la norepinefrina può causare sia contrazione che rilassamento della muscolatura liscia?

Perché tessuti diversi esprimono diversi sottotipi di recettori adrenergici: i recettori alfa-1 promuovono generalmente la contrazione mentre i recettori beta-2 promuovono il rilassamento, cosicché lo stesso trasmettitore produce effetti opposti a seconda del recettore predominante.

Come viene spenta la segnalazione della norepinefrina?

Principalmente attraverso il reuptake della norepinefrina nella terminazione nervosa tramite il trasportatore della norepinefrina, con la degradazione enzimatica da parte della monoamino ossidasi e della catecol-O-metiltransferasi che contribuisce all'ulteriore inattivazione.