Reseptor Nuklir dan Efek Transkripsional Gen

Reseptor nuklir adalah protein intraseluler yang bertindak sebagai faktor transkripsi yang diaktivasi ligan: ketika pembawa pesan lipofilik seperti steroid, hormon tiroid, atau ligan turunan vitamin mengikatnya, mereka mengubah transkripsi gen spesifik. Oleh karena itu, obat-obatan yang menargetkan reseptor nuklir bekerja dengan mengubah protein yang dibuat oleh sel. Karena efeknya bergantung pada sintesis protein baru, obat-obatan ini umumnya bekerja lambat, selama berjam-jam hingga berhari-hari, berbeda dengan kerja cepat obat-obatan reseptor kanal dan sinyal.

Definition

Reseptor nuklir adalah faktor transkripsi intraseluler yang diaktivasi ligan; kerja obat melalui reseptor nuklir adalah perubahan transkripsi gen target yang mengikuti pengikatan obat ke reseptor tersebut dan mengubah interaksinya dengan DNA dan koregulator transkripsional.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana obat bekerja melalui reseptor nuklir: pengikatan ligan ke reseptor intraseluler, perekrutan koaktivator atau korepresor yang dihasilkan pada elemen respons DNA, dan perubahan transkripsi gen yang terjadi. Topik ini memperlakukan farmakologi reseptor nuklir sebagai mekanisme molekuler kerja obat untuk referensi, dan tidak memberikan panduan klinis tentang obat apa pun yang ditujukan pada reseptor nuklir.

Core questions

• Reseptor nuklir mana yang diikat oleh obat, dan apakah itu reseptor steroid, tiroid, atau reseptor yatim piatu yang diadopsi?
• Apakah pengikatan ligan merekrut koaktivator (mengaktivasi transkripsi) atau korepresor (menekan transkripsi)?
• Elemen respons dan gen target mana yang diatur sebagai hasilnya?
• Mengapa kebutuhan akan sintesis protein baru membuat efeknya lambat dalam onset dan penghentian?

Key concepts

• Faktor transkripsi yang diaktivasi ligan
• Elemen respons hormon
• Perekrutan koaktivator dan korepresor
• Reseptor hormon steroid
• Reseptor yatim piatu yang diadopsi
• Tindakan genomik (transkripsional)
• Onset dan penghentian efek yang tertunda

Mechanisms

Reseptor nuklir memiliki struktur modular dengan domain pengikat ligan dan domain pengikat DNA. Ligan lipofilik melintasi membran sel dan mengikat domain pengikat ligan reseptor, mengubah konformasinya. Reseptor yang teraktivasi mengikat sekuens DNA spesifik (elemen respons) pada gen target dan merekrut kompleks koaktivator atau korepresor, yang memodel ulang kromatin dan melibatkan mesin transkripsi untuk meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen-gen tersebut. Transkripsi yang berubah mengubah komplemen protein seluler, yang menghasilkan efek farmakologis. Karena hal ini bergantung pada transkripsi dan translasi, respons berkembang selama berjam-jam hingga berhari-hari dan bertahan setelah obat hilang hingga protein yang terpengaruh tergantikan — sebuah ciri khas yang membedakan kerja obat genomik dari efek cepat obat kanal dan reseptor permukaan (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

Obat-obatan yang ditujukan pada reseptor nuklir mencakup kelas-kelas penting yang bekerja melalui reseptor steroid, tiroid, dan reseptor terkait, dan kerja lambat yang bergantung pada transkripsi menjelaskan baik onset yang tertunda maupun efek yang bertahan lama. Mengetahui bahwa mekanismenya adalah transkripsional membantu menjelaskan mengapa manfaat dan efek samping dapat membutuhkan waktu untuk muncul. Topik ini menjelaskan dasar molekuler obat-obatan reseptor nuklir untuk referensi dan pendidikan dan tidak memberikan rekomendasi dosis atau pengobatan.

Evidence & guidelines

Struktur dan klasifikasi superfamili reseptor nuklir diuraikan dalam tinjauan dasar (Mangelsdorf 1995), dan peran famili ini sebagai sumber target obat dirangkum dalam tinjauan farmakologis (Moore 2006). Survei kelas target menempatkan reseptor nuklir di antara famili target obat yang telah mapan (Overington 2006), dan teks farmakologi standar menjelaskan mekanisme transkripsional agen-agen ini (Brunton 2018).

History

Era molekuler farmakologi reseptor nuklir dimulai dengan kloning reseptor steroid dan hormon tiroid pada tahun 1980-an, yang mengungkapkan superfamili besar faktor transkripsi yang diaktivasi ligan terkait, termasuk banyak reseptor yatim piatu (orphan receptors) yang ligannya kemudian diidentifikasi (Mangelsdorf 1995). Kerangka kerja ini mengubah tindakan hormon dan vitamin sebagai regulasi gen yang dikendalikan ligan dan mendefinisikan reseptor nuklir sebagai kelas target obat yang berbeda (Moore 2006).

Debates

Dapatkah modulator reseptor selektif memisahkan efek regulasi gen yang bermanfaat dari yang berbahaya?

Karena satu reseptor nuklir mengatur banyak gen di jaringan yang berbeda, ligan yang bertindak sebagai agonis di beberapa jaringan dan antagonis di jaringan lain (modulator selektif) dicari untuk memisahkan efek yang diinginkan dari yang tidak diinginkan; seberapa lengkap hal ini dapat dicapai masih menjadi pertanyaan terbuka.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Mengapa obat-obatan yang bekerja pada reseptor nuklir bekerja lambat?

Efeknya bergantung pada perubahan transkripsi gen dan kemudian sintesis protein baru, yang membutuhkan waktu berjam-jam hingga berhari-hari; ini berbeda dengan obat-obatan reseptor kanal atau permukaan yang mengubah molekul yang ada dan bekerja dalam hitungan detik hingga menit.

Bagaimana reseptor nuklir mengubah ekspresi gen setelah obat mengikatnya?

Pengikatan mengubah bentuk reseptor sehingga menempel pada elemen respons DNA spesifik dan merekrut protein koaktivator atau korepresor, yang kemudian meningkatkan atau menurunkan transkripsi gen terkait.