Nondisjunction dan Asal Aneuploidi

Nondisjunction adalah kegagalan kromosom untuk berpisah dengan benar selama pembelahan sel; ketika terjadi pada meiosis, ia menghasilkan gamet dengan kromosom yang hilang atau berlebih, asal mula sebagian besar aneuploidi konstitusional pada manusia. Topik ini menelusuri bagaimana, kapan, dan pada orang tua mana kesalahan ini muncul.

Definition

Nondisjunction adalah kegagalan kromosom homolog (pada meiosis I) atau kromatid saudara (pada meiosis II atau mitosis) untuk berpisah ke kutub yang berlawanan, menghasilkan sel anak dengan jumlah kromosom yang abnormal; nondisjunction meiotik pada gamet adalah asal utama konsepsi trisomi dan monosomi.

Scope

Entri ini mencakup pengertian nondisjunction pada meiosis I versus meiosis II, mekanisme yang menyebabkan kesalahan segregasi kromosom, bagaimana asal-usul orang tua dan pembelahan aneuploidi ditentukan, dan kontribusi cacat rekombinasi. Ini adalah referensi mekanistik tentang genesis aneuploidi, bukan panduan klinis atau skrining.

Core questions

• Apa yang membedakan nondisjunction pada meiosis I dari nondisjunction pada meiosis II?
• Bagaimana asal-usul orang tua dan pembelahan trisomi ditentukan?
• Cacat rekombinasi dan kohesi mana yang membuat kromosom rentan terhadap kesalahan segregasi?

Key concepts

• Nondisjunction Meiosis I versus meiosis II
• Trisomi dan monosomi
• Asal-usul orang tua dan asal-usul pembelahan
• Konfigurasi pindah silang yang rentan (tidak ada atau suboptimal)
• Pemisahan kromatid saudara secara prematur
• Titik pemeriksaan perakitan gelendong
• Mosaikisme dari nondisjunction pasca-zigotik (mitotik)

Mechanisms

Segregasi yang setia membutuhkan setiap pasangan kromosom untuk disatukan oleh pindah silang yang ditempatkan dengan baik dan oleh kohesi kromatid saudara sampai anafase, dan bahwa bi-orientasi pada gelendong dipantau. Nondisjunction muncul ketika pengamanan ini gagal: bivalen yang tidak memiliki pertukaran (pasangan akiasmat) atau membawa pindah silang yang terletak sangat dekat dengan sentromer atau telomer rentan terhadap kesalahan segregasi, demikian pula kromosom yang kohesinya telah melemah sehingga kromatid saudara berpisah secara prematur. Kesalahan tersebut menghasilkan gamet dengan 24 atau 22 kromosom, menghasilkan trisomi atau monosomi pada fertilisasi. Mempelajari polimorfisme DNA pada individu trisomi dan orang tua mereka memungkinkan kesalahan untuk ditetapkan pada orang tua dan pada meiosis I atau II; penelitian ini menunjukkan bahwa aneuploidi manusia sebagian besar muncul pada oosit, seringkali pada meiosis I dan terkait dengan rekombinasi yang berubah (Hassold & Hunt, 2001; Angell, 1997; Nagaoka et al., 2012; Webster & Schuh, 2017).

Clinical relevance

Nondisjunction meiotik adalah asal mula trisomi autosom umum dan aneuploidi kromosom seks serta sebagian besar kehilangan kehamilan dini. Mengetahui pembelahan dan orang tua asal menginformasikan interpretasi temuan sitogenetik dan pertimbangan kekambuhan; topik ini menjelaskan bagaimana aneuploidi muncul dan bukan merupakan dasar untuk diagnosis atau konseling individu (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

Epidemiology

Aneuploidi adalah kelas kelainan kromosom yang paling umum pada manusia dan penyebab utama keguguran; studi asal molekuler mengaitkan sebagian besar trisomi autosom dengan kesalahan meiotik ibu, dengan sebagian besar terjadi pada meiosis I (Hassold & Hunt, 2001; Nagaoka et al., 2012).

History

Setelah penghitungan kromosom menjadi andal pada pertengahan abad kedua puluh, aneuploidi seperti trisomi 21 diakui sebagai penyebab umum kelainan kongenital dan kehilangan kehamilan. Studi polimorfisme DNA kemudian memungkinkan untuk menetapkan setiap trisomi pada orang tua dan pada pembelahan meiotik, mengungkapkan dominasi kesalahan meiosis I ibu dan kaitannya dengan rekombinasi abnormal, sementara analisis oosit tunggal mendokumentasikan peristiwa secara langsung (Angell, 1997; Hassold & Hunt, 2001).

Debates

Nondisjunction homolog utuh versus pemisahan kromatid saudara secara prematur

Model klasik mengaitkan kesalahan meiosis I dengan kegagalan homolog utuh untuk berpisah, tetapi analisis langsung oosit manusia juga melibatkan pemisahan kromatid saudara secara prematur dan segregasi terbalik, menunjukkan jalur kesalahan meiosis I lebih heterogen daripada mekanisme tunggal.

Key figures

• Terry Hassold
• Patricia Hunt
• Renée Angell
• Melina Schuh

Seminal works

• hassold-hunt-2001
• angell-1997
• nagaoka-2012

Frequently asked questions

Apa perbedaan antara nondisjunction meiosis I dan meiosis II?

Pada nondisjunction meiosis I, seluruh kromosom homolog gagal berpisah; pada meiosis II, kromatid saudara yang gagal berpisah. Perbedaan ini seringkali dapat disimpulkan dari wilayah kromosom orang tua mana yang ada dalam trisomi.

Mengapa sebagian besar aneuploidi manusia berasal dari ibu?

Sebagian besar trisomi autosom berasal dari kesalahan pada oosit daripada sperma, mencerminkan fitur meiosis wanita seperti penangkapan oosit yang panjang dan hilangnya kohesi kromosom secara bertahap seiring waktu.