Metabolisme Benda Keton

Benda keton (asetaoasetat, beta-hidroksibutirat, dan aseton) adalah bahan bakar yang larut dalam air yang dibuat oleh hati dari asetil-KoA ketika oksidasi asam lemak tinggi dan karbohidrat langka. Benda keton diekspor ke otak, jantung, dan otot rangka, di mana benda keton diubah kembali menjadi asetil-KoA untuk energi, memungkinkan tubuh menghemat glukosa selama puasa, olahraga berkepanjangan, dan periode neonatal.

Definition

Metabolisme benda keton meliputi ketogenesis, jalur mitokondria hepatik yang mengkondensasi asetil-KoA menjadi asetoasetat dan beta-hidroksibutirat (dengan HMG-KoA sintase sebagai enzim pengontrol), dan ketolisis, jalur ekstrahepatik yang mengaktifkan kembali benda-benda ini menjadi asetil-KoA untuk oksidasi dalam siklus asam sitrat.

Scope

Entri ini mencakup ketogenesis hepatik dari asetil-KoA, ketolisis perifer, kondisi hormonal dan metabolik yang mengaktifkan produksi keton, dan peran beta-hidroksibutirat yang muncul sebagai molekul pensinyalan. Entri ini membedakan ketosis fisiologis dari ketoasidosis patologis pada tingkat konseptual. Ini adalah referensi biokimia dan tidak memberikan panduan tentang pengelolaan ketoasidosis atau diet ketogenik.

Core questions

• Dalam kondisi metabolik apa hati memproduksi benda keton?
• Apa enzim pengontrol ketogenesis?
• Mengapa hati dapat membuat tetapi tidak dapat menggunakan benda keton?
• Bagaimana jaringan perifer mengubah benda keton kembali menjadi bahan bakar yang dapat digunakan?

Key concepts

• Asetoasetat, beta-hidroksibutirat, dan aseton
• HMG-KoA sintase (mitokondria, pengontrol laju untuk ketogenesis)
• Ketogenesis dalam mitokondria hati
• Ketolisis dan peran SCOT (tioforase)
• Penghematan glukosa selama puasa
• Ketosis fisiologis versus ketoasidosis diabetik
• Pensinyalan beta-hidroksibutirat

Key theories

Ketogenesis sebagai luapan oksidasi asam lemak hepatik

Ketika puasa mendorong laju beta-oksidasi hepatik yang tinggi dan oksaloasetat dialihkan ke glukoneogenesis, asetil-KoA terakumulasi melebihi kapasitas siklus asam sitrat dan dialihkan ke benda keton, sehingga ketogenesis mengikuti sinyal regulasi yang sama (malonil-KoA rendah, fluks asam lemak tinggi) yang mengatur oksidasi.

Beta-hidroksibutirat sebagai metabolit pensinyalan

Selain perannya sebagai bahan bakar, beta-hidroksibutirat bertindak sebagai penghambat endogen histon deasetilase kelas I dan sebagai ligan untuk reseptor tertentu, menghubungkan keadaan metabolik puasa dengan perubahan ekspresi gen dan pensinyalan.

Mechanisms

Selama puasa atau pembatasan karbohidrat, kadar insulin yang rendah dan glukagon yang tinggi mendorong lipolisis adiposa dan oksidasi asam lemak hepatik, meningkatkan asetil-KoA mitokondria. Karena oksaloasetat dikonsumsi oleh glukoneogenesis, asetil-KoA tidak semuanya dapat masuk ke siklus asam sitrat, sehingga dua asetil-KoA berkondensasi menjadi asetoasetil-KoA, yang oleh HMG-KoA sintase mitokondria (langkah pengontrol) diubah menjadi HMG-KoA; HMG-KoA liase kemudian melepaskan asetoasetat, yang secara reversibel direduksi menjadi beta-hidroksibutirat atau secara spontan didekarboksilasi menjadi aseton. Benda keton ini masuk ke dalam darah dan diambil oleh jaringan ekstrahepatik, di mana beta-hidroksibutirat dioksidasi kembali menjadi asetoasetat, diaktifkan menjadi asetoasetil-KoA oleh suksinil-KoA:3-ketoasid KoA transferase (SCOT), dan dipecah menjadi dua asetil-KoA untuk oksidasi. Hati tidak dapat menggunakan benda keton untuk energi karena tidak memiliki SCOT, memastikan hati tetap menjadi pengekspor bersih.

Clinical relevance

Metabolisme benda keton menjelaskan bagaimana otak diberi bahan bakar selama puasa berkepanjangan, dasar ketosis nutrisional, dan, pada ekstrem patologis, produksi keton yang tidak terkontrol pada ketoasidosis diabetik ketika insulin tidak ada. Entri ini menyajikan fisiologi dan biokimia normal untuk referensi dan pendidikan dan bukan merupakan dasar untuk mendiagnosis atau mengelola ketoasidosis atau untuk meresepkan rejimen diet.

History

Benda keton telah lama dianggap terutama sebagai produk sampingan beracun yang terlihat pada diabetes, tetapi fisiologi pertengahan abad kedua puluh, termasuk karya Krebs dan Williamson, menetapkannya sebagai bahan bakar pernapasan yang normal dan penting, terutama untuk otak selama kelaparan seperti yang ditunjukkan oleh studi puasa Cahill. McGarry dan Foster mengintegrasikan ketogenesis ke dalam skema regulasi oksidasi asam lemak hepatik yang lebih luas, dan karya yang lebih baru telah mengungkapkan peran beta-hidroksibutirat sebagai molekul pensinyalan.

Key figures

• J. Denis McGarry
• Daniel Foster
• Dennis Williamson
• Hans Krebs

Seminal works

• mcgarry-foster-1980
• robinson-williamson-1980
• puchalska-crawford-2017

Frequently asked questions

Mengapa hati dapat membuat benda keton tetapi tidak dapat menggunakannya?

Hati tidak memiliki enzim suksinil-KoA:3-ketoasid KoA transferase (SCOT) yang diperlukan untuk mengaktifkan kembali asetoasetat menjadi asetoasetil-KoA, sehingga hati mengekspor benda keton ke jaringan lain daripada mengoksidasinya sendiri.

Apakah membuat benda keton itu normal atau tanda penyakit?

Ketogenesis moderat adalah respons fisiologis normal terhadap puasa, olahraga berkepanjangan, atau asupan karbohidrat rendah; hanya ketika produksi keton tidak terkontrol, seperti pada defisiensi insulin, barulah dapat berkembang menjadi ketoasidosis yang berbahaya.