Struktur Imunoglobulin dan Pergantian Isotipe

Setiap antibodi dibangun berdasarkan rencana imunoglobulin empat rantai yang sama, tetapi daerah konstan dari rantai beratnya menempatkannya pada salah satu dari lima kelas utama, atau isotipe, yang masing-masing disesuaikan dengan tahap dan kompartemen respons imun yang berbeda. Pergantian isotipe memungkinkan sel B yang teraktivasi mengubah kelas rantai beratnya sambil mempertahankan spesifisitas antigen yang sama, menyesuaikan hasil efektor dengan ancaman.

Definition

Imunoglobulin adalah glikoprotein dari rantai berat dan ringan berpasangan yang daerah konstan rantai beratnya menentukan isotipenya; rekombinasi pergantian kelas adalah peristiwa rekombinasi DNA yang menggantikan satu daerah konstan rantai berat dengan yang lain, mengubah kelas antibodi tanpa mengubah daerah variabel pengikat antigennya.

Scope

Topik ini mencakup arsitektur imunoglobulin empat rantai, daerah Fab dan Fc, lima kelas manusia (IgM, IgG, IgA, IgE, IgD) dan subkelas IgG, serta proses molekuler rekombinasi pergantian kelas yang mengubah isotipe yang diekspresikan. Ini disajikan sebagai imunologi struktural dan molekuler, bukan sebagai saran klinis.

Core questions

• Bagaimana struktur empat rantai memisahkan pengikatan antigen dari fungsi efektor?
• Apa yang membedakan lima kelas imunoglobulin secara struktural dan fungsional?
• Bagaimana sel B yang teraktivasi mengubah isotipe sambil mempertahankan spesifisitas?
• Sinyal apa yang mengarahkan isotipe mana yang akan diubah oleh sel B?

Key concepts

• Rantai berat dan ringan
• Fragmen Fab dan Fc
• Domain variabel dan konstan
• Daerah engsel
• Kelas IgM, IgG, IgA, IgE, IgD
• Subkelas IgG
• Sitidin deaminase yang diinduksi aktivasi
• Pergantian yang diarahkan sitokin

Key theories

Model rekombinasi pergantian kelas

Pergantian adalah rekombinasi DNA delesi pada daerah pergantian di hulu gen daerah konstan, yang dimulai oleh sitidin deaminase yang diinduksi aktivasi, yang menggantikan daerah konstan rantai berat yang diekspresikan sambil membiarkan daerah variabel yang telah diatur ulang tetap utuh.

Mechanisms

Unit dasar imunoglobulin adalah dua rantai berat identik dan dua rantai ringan identik yang disatukan oleh ikatan disulfida, membentuk huruf Y di mana setiap lengan (Fab) berakhir pada domain pengikat antigen variabel dan batangnya (Fc) adalah daerah konstan. Daerah konstan rantai berat menentukan kelas: IgM adalah antibodi pertama yang dibuat dan biasanya pentamer yang baik dalam aglutinasi dan fiksasi komplemen; IgG adalah monomer sirkulasi dominan dengan beberapa subkelas dan antibodi respons sekunder utama; IgA adalah antibodi utama sekresi mukosa; IgE diikat oleh reseptor sel mast dan basofil; dan IgD sebagian besar adalah reseptor permukaan sel B naif. Setelah aktivasi, rekombinasi pergantian kelas memperkenalkan putusnya untai ganda pada daerah pergantian, yang dimulai oleh sitidin deaminase yang diinduksi aktivasi, dan menggabungkan gen daerah konstan hilir ke daerah variabel yang ada, sehingga isotipe baru membawa spesifisitas yang sama. Sitokin dari sel T pembantu memengaruhi isotipe mana yang diproduksi.

Clinical relevance

Pola isotipe menginformasikan interpretasi serologi (misalnya IgM versus IgG dalam membedakan paparan baru dari paparan masa lalu), dasar imunitas mukosa dan alergi, dan desain terapi antibodi yang kelas Fc-nya dipilih untuk aktivitas efektor yang diinginkan. Ini adalah poin mekanistik dan interpretatif daripada instruksi diagnostik atau pengobatan.

History

Porter dan Edelman menetapkan model empat rantai dan fragmen Fab/Fc pada tahun 1960-an, yang untuk itu mereka berbagi Hadiah Nobel. Dasar molekuler pergantian kelas dijelaskan selama dekade-dekade berikutnya, dengan pengakuan bahwa sitokin mengarahkan pilihan isotipe dan bahwa sitidin deaminase yang diinduksi aktivasi memulai baik pergantian maupun hipermutasi somatik.

Key figures

• Gerald Edelman
• Rodney Porter
• Janet Stavnezer
• William Paul

Seminal works

• stavnezer-2008
• snapper-paul-1987

Frequently asked questions

Kelas antibodi mana yang muncul pertama kali dalam respons primer?

IgM biasanya diproduksi pertama kali, sebelum pergantian kelas menghasilkan IgG dan isotipe lainnya; inilah mengapa IgM sering diinterpretasikan sebagai penanda paparan baru-baru ini.

Apakah pergantian kelas mengubah antigen yang dikenali antibodi?

Tidak. Rekombinasi pergantian kelas hanya mengubah daerah konstan rantai berat dan oleh karena itu kelas dan fungsi efektor; daerah variabel dan spesifisitas antigen dipertahankan.