Antagonis Folat

Antagonis folat, atau antifolat, adalah obat antimetabolit yang menghambat penggunaan asam folat oleh tubuh, suatu kofaktor esensial untuk mensintesis nukleotida yang diperlukan untuk membuat DNA. Dengan menghambat enzim dihidrofolat reduktase dan langkah-langkah terkait yang bergantung pada folat, obat ini membuat sel-sel yang membelah kekurangan blok bangunan untuk replikasi. Prototipe, aminopterin, menghasilkan remisi pertama pada leukemia anak dan meluncurkan kemoterapi kanker modern.

Definition

Antagonis folat adalah antimetabolit yang mengganggu metabolisme folat, secara klasik dengan menghambat dihidrofolat reduktase, sehingga menipiskan kofaktor folat tereduksi yang diperlukan untuk sintesis timidilat dan purin dan dengan demikian menghambat sintesis DNA.

Scope

Entri ini mencakup mekanisme antagonisme folat, peran sentral penghambatan dihidrofolat reduktase, konsep penipisan kofaktor folat dalam sintesis nukleotida, dan signifikansi historis kelas ini. Ini adalah topik referensi farmakologi dan tidak membahas dosis, strategi penyelamatan, atau pemberian antifolat spesifik apa pun.

Core questions

• Mengapa folat esensial untuk sintesis DNA?
• Bagaimana penghambatan dihidrofolat reduktase menghambat produksi nukleotida?
• Apa yang membuat antagonis folat selektif untuk sel yang membelah?
• Mengapa aminopterin signifikan secara historis?
• Mekanisme apa yang memberikan resistensi terhadap antifolat?

Key concepts

• Penghambatan dihidrofolat reduktase
• Penipisan kofaktor folat tereduksi
• Blokade sintesis timidilat dan purin
• Aminopterin dan metotreksat sebagai prototipe
• Aktivitas fase S
• Pembawa folat tereduksi dan resistensi berbasis transpor

Mechanisms

Antagonis folat memanfaatkan ketergantungan sel pada folat tereduksi sebagai donor satu-karbon dalam sintesis nukleotida. Dengan menghambat dihidrofolat reduktase secara ketat, antifolat klasik mencegah regenerasi tetrahidrofolat, kofaktor aktif yang diperlukan untuk membuat timidilat dan nukleotida purin. Penipisan blok bangunan ini menghentikan sintesis DNA, yang membuat obat-obatan ini paling efektif melawan sel-sel dalam fase S dan oleh karena itu spesifik siklus sel. Beberapa antifolat yang lebih baru juga menargetkan enzim lain yang bergantung pada folat seperti timidilat sintase. Resistensi dapat muncul melalui penurunan penyerapan seluler melalui pembawa folat tereduksi, amplifikasi atau perubahan enzim target, dan gangguan retensi obat intraseluler (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Antagonis folat digunakan di seluruh onkologi dan, pada paparan yang berbeda, dalam beberapa kondisi inflamasi non-ganas, dan mekanismenya mendasari efek antiproliferatif dan toksisitas yang dapat diprediksi terhadap jaringan yang berproliferasi. Topik ini menyampaikan dasar farmakologis kelas ini untuk penilaian edukasi; ini bukan sumber saran pengobatan atau dosis.

Evidence & guidelines

Biokimia antagonisme folat dan penghambatan dihidrofolat reduktase adalah farmakologi buku teks yang mapan, yang diuraikan dalam referensi standar seperti Goodman & Gilman. Bukti konsep klinis didasarkan pada laporan Farber dan Diamond tahun 1948 tentang remisi sementara pada leukemia akut anak dengan aminopterin, sebuah tonggak sejarah dalam sejarah kemoterapi (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

History

Pada tahun 1948 Sidney Farber dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa antagonis folat aminopterin dapat menginduksi remisi sementara pada anak-anak dengan leukemia akut, demonstrasi pertama bahwa obat dapat mengusir kanker yang menyebar. Hasil ini, yang muncul dari studi peran folat dalam proliferasi sel, menetapkan antifolat sebagai kelas pendiri kemoterapi antimetabolit dan menginspirasi kongener metotreksat yang kemudian lebih banyak digunakan (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

Bagaimana antagonis folat menghentikan sel kanker agar tidak membelah?

Dengan menghambat dihidrofolat reduktase, mereka membuat sel kekurangan kofaktor folat tereduksi yang dibutuhkan untuk membuat timidilat dan purin, sehingga sintesis DNA tidak dapat berlangsung dan sel yang membelah terhenti.

Mengapa aminopterin penting secara historis?

Penggunaan aminopterin oleh Farber dan Diamond pada tahun 1948 menghasilkan remisi sementara pertama pada leukemia anak, menunjukkan bahwa kemoterapi dapat bekerja dan membuka era modern pengobatan obat kanker.