Obat Katekolamin

Obat katekolamin adalah agen simpatomimetik yang dibangun di atas struktur katekol-amin — di antaranya adalah neurotransmiter endogen norepinefrin, epinefrin, dan dopamin, serta analog sintetik dobutamin. Obat-obatan ini bekerja pada reseptor adrenergik dan dopaminergik untuk meningkatkan kontraktilitas dan laju jantung serta memodulasi tonus vaskular, dan merupakan inotropik positif prototipikal yang digunakan untuk dukungan sirkulasi akut.

Definition

Katekolamin adalah senyawa yang mengandung inti katekol (cincin benzena dengan dua gugus hidroksil yang berdekatan) dan rantai samping amina; sebagai obat, mereka bertindak sebagai agonis pada reseptor adrenergik dan/atau dopaminergik, menghasilkan efek yang bergantung pada dosis dan subtipe pada jantung dan pembuluh darah.

Scope

Topik ini mencakup farmakologi golongan katekolamin: struktur kimia yang sama, reseptor adrenergik dan dopaminergik tempat obat-obatan ini bekerja, dan bagaimana selektivitas reseptor diterjemahkan menjadi efek jantung dan vaskular. Topik ini memperlakukan golongan ini sebagai topik farmakologi referensi dan tidak memberikan dosis atau panduan pengobatan individual.

Core questions

• Bagaimana struktur katekol menentukan pengikatan reseptor dan metabolisme oleh katekol-O-metiltransferase dan monoamin oksidase?
• Bagaimana afinitas relatif setiap katekolamin untuk reseptor alfa, beta-1, beta-2, dan dopaminergik menjelaskan profil kardiovaskularnya yang berbeda?
• Mengapa stimulasi adrenergik yang berkelanjutan menyebabkan desensitisasi dan down-regulasi reseptor pada jantung yang gagal?

Key concepts

• Inti katekol dan rantai samping amina
• Stimulasi reseptor Beta-1 dan inotropi/kronotropi positif
• Vasokonstriksi yang dimediasi Alfa-1 dan vasodilatasi yang dimediasi beta-2
• Efek reseptor dopaminergik
• Desensitisasi dan down-regulasi reseptor
• Waktu paruh pendek dan metabolisme oleh COMT dan MAO

Mechanisms

Katekolamin mengikat reseptor adrenergik dan dopaminergik yang terkait dengan protein G. Stimulasi Beta-1 mengaktifkan Gs, meningkatkan aktivitas cyclic AMP dan protein kinase A, yang meningkatkan masuknya kalsium melalui saluran tipe-L dan mempercepat siklus kalsium, menghasilkan kekuatan kontraktil yang lebih besar dan detak jantung yang lebih cepat. Stimulasi Alfa-1 mendorong vasokonstriksi melalui Gq dan fosfolipase C, sementara stimulasi beta-2 menyebabkan vasodilatasi. Keseimbangan afinitas ini berbeda antar agen — epinefrin melibatkan reseptor alfa dan beta, norepinefrin sebagian besar alfa dan beta-1 dengan sedikit beta-2, dopamin menambahkan efek dopaminergik, dan dobutamin adalah agonis beta-1 yang relatif selektif. Struktur katekol membuat agen-agen ini menjadi substrat untuk katekol-O-metiltransferase dan monoamin oksidase, memberikan durasi kerja yang singkat. Dorongan adrenergik kronis, seperti pada gagal jantung, menyebabkan desensitisasi dan down-regulasi reseptor beta, membatasi manfaat berkelanjutan.

Clinical relevance

Katekolamin adalah agen referensi untuk memahami farmakologi adrenergik dan dukungan hemodinamik akut, dan uji coba yang membandingkannya menginformasikan bagaimana dasar bukti dibaca. Uji coba SOAP II, misalnya, membandingkan dopamin dan norepinefrin sebagai vasopresor lini pertama pada syok dan banyak dikutip dalam penilaian agen-agen ini. Entri ini menjelaskan mekanisme dan bukti dan bukan merupakan dasar untuk keputusan pengobatan individual; tidak mengandung informasi dosis.

Evidence & guidelines

Uji coba acak SOAP II (De Backer dan rekan, 2010) adalah studi komparatif utama dopamin versus norepinefrin pada syok dan sering dirujuk ketika agen-agen ini dibahas. Tinjauan sistem adrenergik pada gagal jantung menempatkan katekolamin dalam patofisiologi aktivasi simpatis yang lebih luas. Sumber-sumber ini dikutip untuk orientasi dan tidak direproduksi sebagai rekomendasi.

History

Tindakan fisiologis ekstrak adrenal dijelaskan sekitar pergantian abad kedua puluh, dan epinefrin adalah salah satu hormon pertama yang diisolasi dan disintesis. Proposal Raymond Ahlquist pada tahun 1948 tentang reseptor adrenergik alfa dan beta yang berbeda memberikan kerangka kerja untuk memahami mengapa katekolamin yang berbeda menghasilkan efek yang berbeda, dan kloning molekuler serta karakterisasi reseptor adrenergik selanjutnya menyempurnakan gambaran tersebut dan menjelaskan tindakan obat yang selektif subtipe.

Debates

Katekolamin mana yang lebih disukai sebagai vasopresor lini pertama pada syok?

Bukti uji coba komparatif menimbulkan kekhawatiran tentang aritmia dengan dopamin relatif terhadap norepinefrin, menggeser diskusi ke arah norepinefrin di banyak pengaturan, meskipun pertanyaan ini tetap bergantung pada konteks dan diperlakukan di sini hanya sebagai masalah penilaian bukti.

Key figures

• Raymond Ahlquist
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• de-backer-2010
• lymperopoulos-2013

Frequently asked questions

Apa yang membuat suatu obat menjadi katekolamin?

Secara kimia, katekolamin memiliki cincin katekol (cincin benzena dengan dua gugus hidroksil yang berdekatan) ditambah rantai samping amina. Norepinefrin, epinefrin, dopamin, dan dobutamin sintetik memiliki struktur ini dan bekerja pada reseptor adrenergik dan dopaminergik.

Mengapa katekolamin memiliki durasi kerja yang sangat singkat?

Struktur katekolnya membuat mereka menjadi substrat cepat untuk enzim katekol-O-metiltransferase dan monoamin oksidase, yang memecahnya dengan cepat, sehingga efeknya singkat dan biasanya diberikan melalui infus berkelanjutan dalam perawatan akut.