Benzodiazepin dan Modulasi Reseptor GABA-A

Benzodiazepin adalah obat sedatif-anksiolitik yang bekerja sebagai modulator alosterik positif reseptor GABA-A. Obat ini berikatan pada situs di antarmuka subunit alfa dan gamma dan, hanya dengan adanya GABA, meningkatkan frekuensi pembukaan saluran klorida, memperkuat sinyal penghambatan utama otak dan menghasilkan efek anksiolitik, sedatif, hipnotik, antikonvulsan, dan relaksan otot.

Definition

Benzodiazepin adalah kelas depresan SSP yang meningkatkan fungsi reseptor GABA-A dengan mengikat situs benzodiazepin alosterik dan meningkatkan frekuensi pembukaan saluran klorida yang diatur GABA, sehingga memperkuat neurotransmisi penghambatan.

Scope

Topik ini mencakup bagaimana benzodiazepin berinteraksi dengan reseptor GABA-A, sifat alosterik (peningkatan frekuensi) dari aksinya, peran komposisi subunit reseptor dalam membentuk efek perilaku yang berbeda, dan alasan tingkat reseptor untuk profil keamanan dan toleransi karakteristiknya. Ini adalah referensi mekanistik dan tidak memberikan panduan dosis atau peresepan.

Key concepts

• Modulasi alosterik positif
• Situs pengikatan benzodiazepin (antarmuka alfa-gamma)
• Ketergantungan efek pada GABA (tidak ada pembukaan saluran langsung)
• Peningkatan frekuensi pembukaan saluran klorida
• Selektivitas subtipe subunit alfa
• Flumazenil sebagai antagonis situs benzodiazepin
• Efek plafon pada depresi SSP relatif terhadap barbiturat

Key theories

Mediasi spesifik subtipe dari aksi benzodiazepin

Penelitian genetik dan farmakologis menunjukkan bahwa subtipe reseptor GABA-A yang berbeda, yang ditentukan oleh subunit alfa-nya, memediasi efek benzodiazepin yang dapat dipisahkan – sedasi dikaitkan dengan reseptor yang mengandung alfa1 dan anksiolisis dengan reseptor yang mengandung alfa2/alfa3 – yang mendasari pencarian obat selektif subtipe.

Mechanisms

Reseptor GABA-A adalah saluran klorida berpintu ligan pentamerik, biasanya terdiri dari dua subunit alfa, dua beta, dan satu gamma. Benzodiazepin berikatan pada antarmuka subunit alfa-gamma dan bertindak sebagai modulator alosterik positif: benzodiazepin tidak membuka saluran itu sendiri, tetapi, ketika GABA terikat, benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaan saluran, meningkatkan influks klorida dan penghambatan neuronal (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Karena efeknya membutuhkan GABA endogen, benzodiazepin memiliki efek pembatas diri ('plafon') pada depresi SSP yang berkontribusi pada margin terapeutik yang relatif luas. Komposisi subunit menentukan spesialisasi fungsional: penelitian pada tikus mutasi titik menunjukkan bahwa aksi sedatif sebagian besar dimediasi oleh reseptor yang mengandung alfa1, sementara efek anksiolitik dan terkait melibatkan reseptor yang mengandung alfa2/alfa3 (Rudolph et al., 1999; Rudolph & Knoflach, 2011). Antagonis situs benzodiazepin flumazenil membalikkan efek ini.

Clinical relevance

Benzodiazepin adalah agen referensi untuk memahami anksiolisis dan sedasi GABAergik, dan konsep subtipe membingkai upaya berkelanjutan untuk memisahkan efek yang diinginkan dari efek yang tidak diinginkan (Nutt & Malizia, 2001; Rudolph & Knoflach, 2011). Ketergantungan aksi benzodiazepin pada GABA juga menjelaskan, pada tingkat mekanistik, profil overdosis yang relatif menguntungkan dibandingkan dengan barbiturat. Entri ini menjelaskan mekanisme dan bukan dasar untuk keputusan peresepan individual.

Evidence & guidelines

Konsensus mekanistik bahwa benzodiazepin adalah modulator alosterik positif GABA-A sudah mapan (Sigel & Steinmann, 2012; Olsen & Sieghart, 2009). Atribusi subtipe dari efek perilaku spesifik sebagian besar didasarkan pada studi mutasi titik transgenik (Rudolph et al., 1999) dan tinjauan selanjutnya (Rudolph & Knoflach, 2011); rekomendasi peresepan klinis berada di luar cakupan di sini.

History

Klordiazepoksida (1960) dan diazepam (1963) meluncurkan era benzodiazepin dan dengan cepat menggantikan barbiturat untuk kecemasan dan insomnia karena margin keamanannya yang lebih luas. Identifikasi situs pengikatan benzodiazepin spesifik pada reseptor GABA-A pada akhir 1970-an memberikan dasar molekuler untuk aksinya, dan studi transgenik pada tahun 1999 mengaitkan efek yang berbeda dengan subtipe reseptor tertentu (Rudolph et al., 1999), membingkai ulang bidang ini di sekitar penemuan obat selektif subtipe (Rudolph & Knoflach, 2011).

Debates

Dapatkah senyawa selektif subtipe memisahkan anksiolisis dari sedasi dan ketergantungan?

Penelitian pada hewan yang mengaitkan sedasi dengan alfa1 dan anksiolisis dengan reseptor alfa2/alfa3 memotivasi pengembangan obat selektif subtipe, tetapi menerjemahkan ini menjadi anksiolitik yang berguna secara klinis, tidak menyebabkan sedasi, dan tidak membentuk ketergantungan telah terbukti sulit.

Key figures

• Hanns Mohler
• Uwe Rudolph
• Erwin Sigel
• Werner Sieghart
• David J. Nutt

Seminal works

• rudolph-1999
• sigel-steinmann-2012
• rudolph-knoflach-2011

Frequently asked questions

Apakah benzodiazepin membuka saluran klorida GABA-A secara langsung?

Tidak. Benzodiazepin adalah modulator alosterik positif: benzodiazepin membutuhkan GABA untuk hadir dan meningkatkan frekuensi pembukaan saluran, daripada membuka saluran itu sendiri. Ketergantungan pada GABA ini memberi benzodiazepin efek plafon pada depresi SSP.

Mengapa benzodiazepin atau dosis yang berbeda menghasilkan sedasi versus pereda kecemasan?

Reseptor GABA-A dengan subunit alfa yang berbeda memediasi efek yang berbeda. Studi mengaitkan sedasi terutama dengan reseptor yang mengandung alfa1 dan anksiolisis dengan reseptor yang mengandung alfa2/alfa3, yang merupakan dasar pemikiran untuk mengembangkan senyawa selektif subtipe.