A nukleáris receptorok és a génexpresszió transzkripciós hatásai

A nukleáris receptorok intracelluláris fehérjék, amelyek ligand-aktivált transzkripciós faktorokként működnek: amikor egy lipofil messenger, például egy szteroid, pajzsmirigyhormon vagy vitaminból származó ligand kötődik hozzájuk, megváltoztatják specifikus gének transzkripcióját. A nukleáris receptorokat célzó gyógyszerek ezért a sejt által termelt fehérjék megváltoztatásával hatnak. Mivel hatásuk új fehérjék szintézisétől függ, ezek a gyógyszerek általában lassan, órák vagy napok alatt hatnak, ellentétben a csatorna- és jelzőreceptor-gyógyszerek gyors hatásával.

Definition

A nukleáris receptor egy intracelluláris, ligand-aktivált transzkripciós faktor; a gyógyszerhatás nukleáris receptorokon keresztül a célgén transzkripciójának megváltozása, amely egy ilyen receptort kötő gyógyszer és a DNS-szel, valamint a transzkripciós koregulátorokkal való kölcsönhatásának megváltozását követi.

Scope

Ez a téma azt tárgyalja, hogyan hatnak a gyógyszerek a nukleáris receptorokon keresztül: ligand kötődése intracelluláris receptorokhoz, a koaktivátorok vagy korepresszorok ezt követő toborzása a DNS-reakciós elemeken, és a génexpresszió transzkripciójának következményes megváltozása. A nukleáris receptorok farmakológiáját a gyógyszerhatás molekuláris mechanizmusaként kezeli referenciaként, és nem ad klinikai útmutatást semmilyen nukleáris receptor-irányított gyógyszerrel kapcsolatban.

Core questions

• Melyik nukleáris receptort köti a gyógyszer, és az szteroid, pajzsmirigy vagy adaptált árva receptor?
• A ligand kötődése koaktivátorokat (transzkripció aktiválása) vagy korepresszorokat (transzkripció gátlása) toboroz?
• Mely reakcióelemek és célgénok szabályozódnak ennek eredményeképpen?
• Miért lassú a hatás kezdete és vége az új fehérjeszintézis szükségessége miatt?

Key concepts

• Ligand-aktivált transzkripciós faktor
• Hormonreakciós elem
• Koaktivátor és korepresszor toborzás
• Szteroidhormon-receptorok
• Adaptált árva receptorok
• Genomi (transzkripciós) hatás
• Késleltetett hatáskezdet és -vég

Mechanisms

A nukleáris receptorok moduláris szerkezetűek, ligand-kötő doménnel és DNS-kötő doménnel. A lipofil ligand átlépi a sejtmembránt és kötődik a receptor ligand-kötő doménjéhez, megváltoztatva annak konformációját. Az aktivált receptor specifikus DNS-szekvenciákhoz (reakcióelemekhez) kötődik a célgénjeinél, és koaktivátor- vagy korepresszor-komplexeket toboroz, amelyek átalakítják a kromatin szerkezetét és bevonják a transzkripciós gépezetet e gének transzkripciójának növelése vagy csökkentése érdekében. A megváltozott transzkripció megváltoztatja a sejtek fehérjekomplementációját, ami farmakológiai hatást eredményez. Mivel ez a transzkripciótól és transzlációtól függ, a válasz órák vagy napok alatt fejlődik ki, és a gyógyszer eltűnése után is fennáll, amíg az érintett fehérjék el nem bomlanak – ez egy jellegzetesség, amely megkülönbözteti a genomi gyógyszerhatást a csatorna- és felszíni receptor-gyógyszerek gyors hatásától (Mangelsdorf 1995; Moore 2006; Brunton 2018).

Clinical relevance

A nukleáris receptor-irányított gyógyszerek közé tartoznak fontos osztályok, amelyek szteroid, pajzsmirigy és rokon receptorokon keresztül hatnak, és lassú, transzkripciófüggő hatásuk magyarázza mind a késleltetett hatáskezdetet, mind a tartós hatásokat. Az a tudat, hogy a mechanizmus transzkripciós, segít megmagyarázni, miért tarthat időbe az előnyös és mellékhatások megjelenése. Ez a téma a nukleáris receptor gyógyszerek molekuláris alapjait írja le referenciaként és oktatási célokra, és nem tartalmaz adagolási vagy kezelési ajánlásokat.

Evidence & guidelines

A nukleáris receptor szupercsalád szerkezetét és osztályozását alapvető áttekintések tartalmazzák (Mangelsdorf 1995), a család gyógyszercélpontként való szerepét pedig farmakológiai áttekintések foglalják össze (Moore 2006). A célpont-osztály felmérések a nukleáris receptorokat a gyógyszercélpontok ismert családjai közé sorolják (Overington 2006), és a standard farmakológiai tankönyvek leírják ezen szerek transzkripciós mechanizmusát (Brunton 2018).

History

A nukleáris receptor farmakológia molekuláris korszaka a szteroid és pajzsmirigyhormon-receptorok klónozásával kezdődött az 1980-as években, ami a ligand-aktivált transzkripciós faktorok nagy szupercsaládját tárta fel, beleértve sok kezdetben árva receptort is, amelyek ligandjait később azonosították (Mangelsdorf 1995). Ez a keretrendszer a hormon- és vitaminhatást ligand-vezérelt génszabályozásként fogalmazta át, és a nukleáris receptorokat a gyógyszercélpontok különálló osztályaként határozta meg (Moore 2006).

Debates

Képesek-e a szelektív receptor-modulátorok szétválasztani az előnyös és káros génszabályozó hatásokat?

Mivel egyetlen nukleáris receptor sok gént szabályoz különböző szövetekben, olyan ligandokat keresnek, amelyek egyes szövetekben agonistaként, másokban antagonistaként hatnak (szelektív modulátorok), hogy szét lehessen választani a kívánt és a nem kívánt hatásokat; hogy ez mennyire teljes mértékben érhető el, nyitott kérdés maradt.

Seminal works

• mangelsdorf-1995
• moore-2006

Frequently asked questions

Miért hatnak lassan a nukleáris receptorokon ható gyógyszerek?

Hatásuk a génexpresszió transzkripciójának megváltoztatásán és az új fehérjék szintézisén alapul, ami órákat vagy napokat vesz igénybe; ez ellentétben áll a csatorna- vagy felszíni receptor-gyógyszerekkel, amelyek meglévő molekulákat változtatnak meg, és másodperceken vagy perceken belül hatnak.

Hogyan változtatja meg egy nukleáris receptor a génexpressziót, miután egy gyógyszer kötődik hozzá?

A kötődés megváltoztatja a receptor alakját, így az specifikus DNS-reakciós elemekhez kötődik, és koaktivátor- vagy korepresszor-fehérjéket toboroz, amelyek aztán növelik vagy csökkentik a hozzájuk kapcsolódó gének transzkripcióját.