Kémiai toxicitás és gyógyszer okozta sérülés

A kémiai toxicitás és a gyógyszer okozta sérülés a terápiás gyógyszerek, ipari és háztartási vegyszerek, valamint környezeti mérgek által okozott szövetkárosodás tanulmányozása. Magyarázatot ad arra, hogyan károsítanak a szervezetbe kívülről kerülő vegyületek – közvetlenül vagy metabolikus aktiváció után – a sejteket, miért függ a sérülés gyakran a dózistól, de néha kiszámíthatatlan, és miért válnak ismételten célponttá bizonyos szervek, mint a máj és a vese.

Definition

A kémiai toxicitás és a gyógyszer okozta sérülés az exogén vegyi anyagok és gyógyszerek által okozott strukturális és funkcionális sejt- vagy szövetkárosodásra utal, amely vagy az anyag vagy annak reaktív metabolitjainak dózisfüggő (intrinzik) hatásaként, vagy idioszinkratikus, gazdaspecifikus reakcióként jelentkezik.

Scope

A téma lefedi a kémiai és gyógyszer okozta sérülés fő mechanizmusait (közvetlen citotoxicitás, reaktív metabolit képződés, oxidatív stressz, valamint immunmediált vagy idioszinkratikus reakciók), a prediktálható és az idioszinkratikus toxicitás közötti különbséget, valamint az általuk okozott szervi sérülések mintázatait. Ez egy mechanizmusokat és morfológiát bemutató referenciális beszámoló, nem pedig útmutatás dózisokhoz, antidotumokhoz vagy a mérgezés klinikai kezeléséhez.

Core questions

• Hogyan károsítják a gyógyszerek és vegyi anyagok a sejteket közvetlenül, szemben a reaktív metabolitokon keresztül történő károsítással?
• Mi különbözteti meg a prediktálható, dózisfüggő (intrinzik) toxicitást az idioszinkratikus, gazdaspecifikus sérüléstől?
• Miért különösen sebezhető a máj és a vese a kémiai és gyógyszer okozta sérülésekkel szemben?
• Hogyan járulnak hozzá az immunmechanizmusok a gyógyszer okozta szövetkárosodáshoz?

Key concepts

• Intrinzik (dózistöggő) toxicitás
• Idioszinkratikus gyógyszerreakció
• Reaktív metabolit képződés
• Glutation-kimerülés
• Oxidatív stressz
• Hapten és immunmediált sérülés
• Célszervi toxicitás (hepatotoxicitás, nefrotoxicitás)

Mechanisms

A kémiai és gyógyszer okozta sérülés két fő mintázatot követ. Az intrinzik toxicitás dózisfüggő és prediktálható: az anyag vagy egy reaktív metabolitja akkor károsítja a sejteket, ha egy küszöbérték átlépésre kerül. Az acetaminofen a klasszikus példa – magas expozíció esetén reaktív metabolitja, a NAPQI túlterheli a glutationt és kötődik a hepatocita fehérjékhez, centrális lobuláris nekrózist okozva (Larson, 2007). Ezzel szemben az idioszinkratikus sérülés nagymértékben független a dózistól és a gazdaszervezeti tényezőktől függ; a reaktív metabolitok és az adaptív immunrendszer kombinációja feltételezhetően csak a fogékony egyéneket érinti, ami ilyen reakciókat ritkává, de súlyossá és nehezen prediktálhatóvá tesz (Uetrecht, 2019). Mindkét mintázat mögött ismétlődő sejtfolyamatok állnak – kovalens kötődés fehérjékhez és DNS-hez, oxidatív stressz, mitokondriális diszfunkció, valamint gyulladásos vagy immunerősítés –, és az a szerv, amelyik az anyagot felszívja, metabolizálja vagy kiválasztja (gyakran a máj vagy a vese) hajlamos a lézió viselésére (Klaassen, 2018; Kumar, Abbas, & Aster, 2021).

Clinical relevance

A kémiai és gyógyszer okozta sérülések megértése alapvető a mellékhatások és mérgezések felismeréséhez, valamint a szövetekben megjelenő toxikus mintázatok értelmezéséhez. Magyarázatot ad arra, miért dózisfüggőek egyes sérülések, míg mások kiszámíthatatlanok; ez egy referenciakeret a mechanizmusok és a morfológia számára, és nem nyújt dózisokra, antidotumokra vagy kezelési ajánlásokra vonatkozó információkat, amelyekhez szakképzett klinikai és toxikológiai értékelésre van szükség.

Epidemiology

A gyógyszer okozta májkárosodás számos magas jövedelmű országban az akut májelégtelenség vezető oka, és különösen az acetaminofen túladagolása jelentős hozzájáruló tényező; az idioszinkratikus reakciók, bár egyénenként ritkák, fontos okai a gyógyszerek kivonásának vagy korlátozásának (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

History

A toxikológia, mint a mérgek rendszertudománya, mély gyökerekkel rendelkezik, de a kémiai és gyógyszer okozta sérülések modern, mechanisztikus leírása a huszadik században alakult ki, amikor felismerték, hogy sok vegyület metabolikus aktivációra szorul reaktív intermedierré. Az acetaminofen története – amely összekapcsolta a reaktív metabolitot, a glutation-kimerülést és a centrális lobuláris nekrózist – az intrinzik toxicitás paradigmájává vált, míg az idioszinkratikus, immunrendszerrel kapcsolatos sérülések lassabb tisztázása átformálta a kiszámíthatatlan gyógyszerreakciók megértését (Larson, 2007; Uetrecht, 2019).

Debates

Mi hajtja az idioszinkratikus gyógyszer okozta májkárosodást?

Mivel az idioszinkratikus sérülés nagymértékben dózisfüggetlen és csak néhány egyént érint, a reaktív metabolitok, a mitokondriális stressz és az adaptív immunválaszok relatív hozzájárulása továbbra is aktívan vitatott, ami kihat arra, hogyan lehetne prediktálni a fogékonyságot.

Seminal works

• larson-2007
• uetrecht-2019
• casarett-doull-2018

Frequently asked questions

Mi a különbség az intrinzik és az idioszinkratikus gyógyszertoxicitás között?

Az intrinzik toxicitás dózisfüggő és reprodukálható – a legtöbb ember, akit elég magas dózis ér, megsérül (mint az acetaminofen esetében) –, míg az idioszinkratikus toxicitás nagymértékben független a dózistól, és csak fogékony egyéneket érint, gyakran immunrendszerrel kapcsolatos mechanizmusokon keresztül.

Miért a máj olyan gyakori célpontja a gyógyszer- és vegyi anyag okozta sérüléseknek?

A máj kapja a felszívott vegyületek nagy részét, és ez a fő helye a gyógyszermetabolizmusnak, így erősen ki van téve mind az anyavegyületeknek, mind a biotranszformáció során keletkező reaktív metabolitoknak.