Agonizmus, antagonizmus és parciális agonizmus

Az ugyanazon receptorhoz kötődő gyógyszerek ellentétes hatásokat fejthetnek ki. Az agonista aktiválja a receptort és választ vált ki; az antagonista anélkül kötődik hozzá, hogy aktiválná, és blokkolja az agonisták hatását; a parciális agonista aktiválja ugyan a receptort, ám még teljes foglaltság esetén is csak szubmaximális választ képes kiváltani. E kategóriák, kiegészítve az inverz agonizmussal, a gyógyszereket aszerint osztályozzák, milyen hatást vált ki a kötődésük a receptor aktivitására.

Definition

Az agonista kötődik a receptorhoz és aktiválja azt, választ váltva ki; az antagonista kötődik, de nem aktivál, és csökkenti az agonisták hatását; a parciális agonista kötődik és aktiválja a receptort, de csak szubmaximális maximális hatást eredményez; az inverz agonista az alapszint alá csökkenti a konstitutív (agonistafüggetlen) receptoraktivitást.

Scope

Ez a téma meghatározza a teljes, parciális és inverz agonizmust, valamint a kompetitív és nemkompetitív antagonizmust, affinitás és hatékonyság szempontjából magyarázza mindegyik molekuláris alapját, és vázolja, hogyan jelennek meg a dózis–hatás görbéken. Referencia- és oktatási szócikk, nem ajánl konkrét szereket vagy kezeléseket.

Core questions

• Mi különbözteti meg az agonistát, az antagonistát és a parciális agonistát molekuláris szinten?
• Hogyan különbözik egymástól a kompetitív és nemkompetitív (valamint a reverzibilis és irreverzibilis) antagonizmus?
• Miért viselkedhet a parciális agonista antagonistaként teljes agonista jelenlétében?
• Mi az inverz agonista, és mit implikál ez a konstitutív receptoraktivitásra nézve?

Key concepts

• Teljes agonista
• Parciális agonista
• Antagonista (kompetitív és nemkompetitív)
• Reverzibilis vs. irreverzibilis antagonizmus
• Inverz agonista és konstitutív aktivitás
• Leküzdhető vs. legyőzhetetlen blokád
• Elfogult agonizmus (funkcionális szelektivitás)
• Schild-analízis

Key theories

Kétállapotú (és kiterjesztett) receptormodellek

A receptorokat inaktív és aktív konformációk közötti egyensúlyban lévőkként modellezik; az agonisták preferenciálisan az aktív állapothoz kötődnek és azt stabilizálják, az antagonisták anélkül kötődnek, hogy az egyensúlyt eltolnák, a parciális agonisták csak részlegesen tolják el, az inverz agonisták az inaktív állapotot stabilizálják — így a teljes ligandum-hatékonysági spektrum, beleértve a konstitutív aktivitásra kifejtett hatásokat is, magyarázható.

Az agonizmus operacionális osztályozása

Black és Leff operacionális modellje az agonista-viselkedést affinitáson és egy transzducer (hatékonysági) tagon keresztül fejezi ki, úgyhogy a teljes agonizmus, parciális agonizmus és antagonizmus a hatékonysági értékek kontinuumaként, nem merev elkülönített kategóriákként jelenik meg.

Mechanisms

A receptornál lévő ligandumok hatékonyságban különböznek egymástól. A teljes agonista magas hatékonysággal rendelkezik, és az aktív receptorkonformációt stabilizálja, maximális szöveti választ produkálva; a parciális agonista közepes hatékonyságú, és még teljes foglaltság esetén sem képes a maximális választ elérni, ezért teljes agonista jelenlétében csökkenti az összes hatást és parciális antagonistaként viselkedik. A kompetitív antagonista reverzibilisen kötődik ugyanahhoz a helyhhez, nulla hatékonysággal rendelkezik, és az agonista-koncentráció–hatás görbét jobbra tolja, leküzdhető módon (a Schild-analízis alapja); a nemkompetitív vagy irreverzibilis antagonista csökkenti a maximális választ. Az inverz agonista a konstitutív alapszint alá csökkenti a receptor aktivitását. Az elfogult agonizmus felismerése — amelynek során egy ligandum bizonyos szignalizációs útvonalakat (például G-fehérje vs. arresztin-jelzést) erősebben aktivál másoknál —, finomította az egyszerű agonista–antagonista dichotómiát. E fogalmak szabványosított definícióit a nemzetközi farmakológiai nómenklatúra tartja fenn.

Clinical relevance

Egy gyógyszer agonistakánt, antagonistakánt, parciális agonistakánt vagy inverz agonistakánt való besorolása leírja, hogyan módosítja céljának aktivitását az endogén szignalizációhoz képest — például utánozza-e, blokkolja-e, vagy részlegesen helyettesíti-e a természetes közvetítőt. Ez a szócikk fogalmi és oktatási jellegű, nem nyújt útmutatást ilyen gyógyszerek kiválasztásához vagy adagolásához.

Evidence & guidelines

Az IUPHAR Receptornómenklatúra és Gyógyszer-klasszifikáció Bizottsága meghatározza az agonistát, parciális agonistát, inverz agonistát és antagonistát, valamint az antagonista potencia-elemzésben (például pA2) alkalmazott szimbólumokat, biztosítva a receptor szintű gyógyszerhatás osztályozásának egységes terminológiáját.

History

Ariëns (belső aktivitás) és Stephenson (hatékonyság) az 1950-es években biztosította a fogalmi alapot a teljes és parciális agonisták, valamint az antagonisták megkülönböztetéséhez. Schild kidolgozta a kompetitív antagonizmus kvantitatív analízisét, Black munkája a receptor-antagonistákon pedig megmutatta a szelektív blokád terápiás jelentőségét. A konstitutív receptoraktivitás later felfedezése bevezette az inverz agonizmust, Lefkowitz és munkatársainak az arresztin-függő jelátvitelre vonatkozó vizsgálatai pedig az elfogult agonizmust a klasszifikáció további finomításaként vezették be.

Debates

Mennyire valós és hasznos az elfogult agonizmus fogalma?

A ligandumok ugyanazon receptornál bizonyos downstream útvonalakat preferenciálisan aktiválhatnak másokhoz képest, ami lehetséges utat kínál a kívánatos és nem kívánatos hatások szétválasztásához, azonban az elfogultság robust kvantifikálása és kiszámítható eredményekre való fordítása módszertanilag vitatott marad.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Hogyan működhet a parciális agonista egyszerre antagonistakánt is?

Mivel elfoglalja ugyan a receptorokat, de csak szubmaximális hatást produkál, a parciális agonista a teljes agonistával ugyanazokért a helyekért verseng; a teljes agonista jelenlétében csökkenti az összesített választ, tehát funkcionálisan antagonistaként viselkedik, miközben önmagában is fejt ki némi hatást.

Mi az inverz agonista?

Az inverz agonista olyan receptorhoz kötődik, amelynek van valamilyen alapszintű (konstitutív) aktivitása, és ezt az aktivitást a nyugalmi szint alá csökkenti, az agonistával ellentétes irányú hatást produkálva, ahelyett hogy egyszerűen blokkolná az agonista hatását.