संक्रमण अवस्था स्थिरीकरण

संक्रमण अवस्था स्थिरीकरण एंजाइमी उत्प्रेरक शक्ति की व्याख्या करने वाला केंद्रीय विचार है: एक एंजाइम मुख्य रूप से क्षणभंगुर संक्रमण अवस्था को सबस्ट्रेट की तुलना में अधिक कसकर बांधकर एक प्रतिक्रिया को तेज करता है, जिससे सक्रियण मुक्त ऊर्जा कम हो जाती है। पॉलिंग द्वारा पहली बार व्यक्त किया गया यह सिद्धांत, कई उत्प्रेरक रणनीतियों को एकीकृत करता है और भविष्यवाणी करता है कि संक्रमण अवस्था से मिलते-जुलते अणु असाधारण रूप से कसकर बंधने वाले अवरोधक होने चाहिए।

Definition

संक्रमण अवस्था स्थिरीकरण यह प्रस्ताव है कि एक एंजाइम सक्रियण मुक्त ऊर्जा को कम करते हुए, जमीनी-अवस्था सबस्ट्रेट की तुलना में अधिक आत्मीयता के साथ प्रतिक्रिया की संक्रमण अवस्था को बांधकर उत्प्रेरण प्राप्त करता है; उत्प्रेरक दक्षता को उत्प्रेरित द्वितीय-क्रम दर स्थिरांक और अनुत्प्रेरित दर स्थिरांक के अनुपात के रूप में मापा जाता है।

Scope

यह विषय इस सिद्धांत को शामिल करता है कि एंजाइम प्रतिक्रिया संक्रमण अवस्थाओं के पूरक होते हैं, उत्प्रेरित और अनुत्प्रेरित दरों की तुलना से प्राप्त उत्प्रेरक दक्षता के मात्रात्मक माप, अवरोधकों के रूप में संक्रमण-अवस्था एनालॉग्स का उपयोग, और संक्रमण-अवस्था मिमिक्स के खिलाफ उत्पन्न उत्प्रेरक एंटीबॉडी। यह नैदानिक मार्गदर्शन के बजाय संदर्भ सामग्री है।

Core questions

• संक्रमण अवस्था का अधिक कसकर बंधन सक्रियण बाधा को क्यों कम करता है?
• उत्प्रेरक दक्षता को कैसे मापा जाता है और यह कितनी बड़ी हो सकती है?
• संक्रमण-अवस्था एनालॉग्स शक्तिशाली अवरोधक के रूप में क्यों कार्य करते हैं?
• उत्प्रेरक एंटीबॉडी सिद्धांत के बारे में क्या बताती हैं?

Key concepts

• सक्रियण मुक्त ऊर्जा
• संक्रमण-अवस्था पूरकता
• उत्प्रेरक दक्षता (kcat/Km को kuncat से विभाजित)
• संक्रमण-अवस्था एनालॉग अवरोधक
• संक्रमण अवस्था का इलेक्ट्रोस्टैटिक स्थिरीकरण
• उत्प्रेरक एंटीबॉडी (एबजाइम)

Key theories

संक्रमण-अवस्था पूरकता

पॉलिंग ने प्रस्तावित किया कि एक एंजाइम सबस्ट्रेट के बजाय संक्रमण अवस्था के संरचनात्मक और इलेक्ट्रोस्टैटिक रूप से पूरक होता है, ताकि संक्रमण अवस्था को अधिमान्य रूप से स्थिर करने वाली अंतःक्रियाएं उत्प्रेरक दर वृद्धि का स्रोत हों।

उत्प्रेरक दक्षता

एक एंजाइम प्रतिक्रिया की दर की तुलना संबंधित अनुत्प्रेरित प्रतिक्रिया की दर से करने पर एक दक्षता परिभाषित होती है, जो कभी-कभी परिमाण के कई क्रमों तक फैली होती है, जो एक आदर्श संक्रमण-अवस्था एनालॉग द्वारा प्राप्त की जा सकने वाली बंधन आत्मीयता पर एक ऊपरी सीमा निर्धारित करती है।

Mechanisms

थर्मोडायनामिक लिंकेज द्वारा, एक एंजाइम जो संक्रमण अवस्था को सबस्ट्रेट की तुलना में अधिक कसकर बांधता है, वह अनिवार्य रूप से उत्प्रेरित मार्ग की सक्रियण मुक्त ऊर्जा को कम करता है, क्योंकि बंधन मुक्त ऊर्जाओं में अंतर सीधे एक कम बाधा में परिवर्तित होता है। सक्रिय स्थल उत्प्रेरण में उपयोग किए जाने वाले समान रासायनिक उपकरणों के माध्यम से इस पूरकता को प्राप्त करते हैं, जिसमें इलेक्ट्रोस्टैटिक पूर्व-संगठन को अक्सर संक्रमण अवस्था के विकसित चार्ज को स्थिर करने में प्रमुख योगदानकर्ता के रूप में पहचाना जाता है। सिद्धांत का अनुभवजन्य रूप से परीक्षण किया जाता है: संक्रमण अवस्था की नकल करने के लिए डिज़ाइन किए गए स्थिर अणु अक्सर सबस्ट्रेट्स की तुलना में परिमाण के कई क्रम अधिक कसकर बंधते हैं, और अनुत्प्रेरित प्रतिक्रिया दरों के माप एक एंजाइम द्वारा प्राप्त दक्षता को स्थापित करते हैं। संक्रमण-अवस्था एनालॉग्स के खिलाफ उत्पन्न उत्प्रेरक एंटीबॉडी मामूली उत्प्रेरण प्रदर्शित करते हैं, जो अवधारणा के लिए आगे, यद्यपि सीमित, समर्थन प्रदान करते हैं।

Clinical relevance

संक्रमण-अवस्था स्थिरीकरण एंजाइम अवरोधक दवाओं के एक प्रमुख वर्ग, संक्रमण-अवस्था एनालॉग्स के पीछे का तर्क है, जो लक्ष्य एंजाइमों को बहुत उच्च आत्मीयता के साथ बांधते हैं। यह विषय सिद्धांत और अवरोधक डिजाइन के लिए इसके परिणामों को संदर्भ सामग्री के रूप में समझाता है; यह व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

History

पॉलिंग ने 1948 में संक्रमण-अवस्था पूरकता को व्यक्त किया, उत्प्रेरण को सक्रिय कॉम्प्लेक्स के अधिमान्य बंधन के रूप में प्रस्तुत किया। यह विचार संक्रमण-अवस्था एनालॉग अवरोधकों के विकास और वुल्फेंडेन द्वारा अनुत्प्रेरित प्रतिक्रिया दरों के व्यवस्थित माप के माध्यम से परिपक्व हुआ, जिसने कुछ एंजाइमों की असाधारण दक्षता का खुलासा किया। 1980 के दशक से संक्रमण-अवस्था मिमिक्स के खिलाफ उत्प्रेरक एंटीबॉडी उत्पन्न करने के प्रयासों ने सिद्धांत का शोषण और परीक्षण दोनों किया, जबकि कम्प्यूटेशनल अध्ययनों ने स्थिरीकरण के इलेक्ट्रोस्टैटिक मूल को स्पष्ट किया।

Debates

संक्रमण-अवस्था स्थिरीकरण उत्प्रेरण को कितनी पूर्णता से समझाता है?

अधिकांश उत्प्रेरक शक्ति को संक्रमण-अवस्था स्थिरीकरण, विशेष रूप से इलेक्ट्रोस्टैटिक पूर्व-संगठन के लिए जिम्मेदार ठहराया जा सकता है, लेकिन जमीनी-अवस्था अस्थिरीकरण और गतिशील प्रभावों के सापेक्ष योगदान पर चर्चा जारी है।

Key figures

• Linus Pauling
• Richard Wolfenden
• Arieh Warshel
• William Jencks
• Donald Hilvert

Seminal works

• pauling-1948
• radzicka-wolfenden-1995
• warshel-2006

Frequently asked questions

संक्रमण-अवस्था एनालॉग्स इतने शक्तिशाली अवरोधक क्यों होते हैं?

क्योंकि एक एंजाइम संक्रमण अवस्था को सबस्ट्रेट की तुलना में अधिक कसकर बांधने के लिए बना होता है, एक स्थिर अणु जो संक्रमण अवस्था से मिलता-जुलता है, उस पूरकता का फायदा उठाता है और प्राकृतिक सबस्ट्रेट की तुलना में कहीं अधिक कसकर बंध सकता है।

उत्प्रेरक दक्षता क्या है?

यह उत्प्रेरक शक्ति का एक माप है जो एंजाइम-उत्प्रेरित दर स्थिरांक की तुलना एंजाइम के बिना घोल में उसी प्रतिक्रिया के दर स्थिरांक से करके प्राप्त किया जाता है; यह कुछ एंजाइमों के लिए अत्यधिक बड़े मानों तक पहुंच सकता है।