इंसुलिन क्रियाविधि और रिसेप्टर सिग्नलिंग

इंसुलिन अपने लक्ष्य कोशिकाओं पर कोशिका सतह पर स्थित इंसुलिन रिसेप्टर, एक रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज, से जुड़कर कार्य करता है। रिसेप्टर सक्रियण एक अंतराकोशिकीय सिग्नलिंग कैस्केड को शुरू करता है, जो मांसपेशियों और वसा में, ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर GLUT4 को कोशिका झिल्ली में ले जाता है ताकि ग्लूकोज का अवशोषण हो सके, और यकृत में ग्लूकोज उत्पादन को दबाता है जबकि भंडारण को बढ़ावा देता है। ये संकेत भोजन के बाद शरीर के उपचय (एनाबॉलिक), ईंधन-भंडारण अवस्था में परिवर्तन का समन्वय करते हैं।

Definition

इंसुलिन की क्रियाविधि आणविक घटनाओं की वह श्रृंखला है जिसके द्वारा इंसुलिन का अपने कोशिका-सतह रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज से जुड़ना अंतराकोशिकीय सिग्नलिंग कैस्केड को सक्रिय करता है, मुख्य रूप से IRS-PI3K-Akt मार्ग, ताकि ग्लूकोज अवशोषण और भंडारण को उत्तेजित किया जा सके और यकृत ग्लूकोज उत्पादन को दबाया जा सके।

Scope

यह विषय इंसुलिन रिसेप्टर और इसकी टायरोसिन काइनेज गतिविधि, इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट (IRS) प्रोटीन, PI3K-Akt शाखा जो चयापचय क्रियाओं को मध्यस्थ करती है, GLUT4 ट्रांसलोकेशन और ग्लूकोज अवशोषण, और बिगड़े हुए सिग्नलिंग के रूप में इंसुलिन प्रतिरोध की अवधारणा को शामिल करता है। यह सामान्य सिग्नलिंग शरीर विज्ञान और इसके अव्यवस्था का एक संदर्भ-शैक्षिक विवरण है, जिसमें नैदानिक या उपचार संबंधी मार्गदर्शन शामिल नहीं है।

Core questions

• इंसुलिन रिसेप्टर हार्मोन बंधन को अंतराकोशिकीय संकेत में कैसे बदलता है?
• इंसुलिन सिग्नलिंग नेटवर्क की मुख्य शाखाएँ क्या हैं और प्रत्येक क्या करती है?
• इंसुलिन सिग्नलिंग GLUT4 को झिल्ली में कैसे ले जाती है ताकि ग्लूकोज अवशोषण हो सके?
• यकृत, मांसपेशी और वसा ऊतक में इंसुलिन अलग-अलग तरीके से कैसे कार्य करता है?
• सिग्नलिंग के स्तर पर इंसुलिन प्रतिरोध क्या दर्शाता है?

Key concepts

• इंसुलिन रिसेप्टर (रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज)
• इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट (IRS) प्रोटीन
• PI3K-Akt सिग्नलिंग
• GLUT4 ट्रांसलोकेशन
• ग्लाइकोजन संश्लेषण और ग्लूकोनियोजेनेसिस दमन
• Ras-MAPK वृद्धि मार्ग
• इंसुलिन प्रतिरोध

Key theories

इंसुलिन सिग्नलिंग की चयापचय शाखा के रूप में IRS-PI3K-Akt मार्ग

इंसुलिन बंधन रिसेप्टर टायरोसिन काइनेज को सक्रिय करता है, जो IRS प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करता है; ये PI3K को भर्ती करते हैं और Akt को सक्रिय करते हैं, जो GLUT4 ट्रांसलोकेशन, ग्लाइकोजन संश्लेषण और ग्लूकोनियोजेनेसिस के दमन को संचालित करने वाला केंद्रीय नोड है, जबकि एक अलग Ras-MAPK शाखा वृद्धि-संबंधी प्रभावों को मध्यस्थ करती है।

Mechanisms

इंसुलिन अपने रिसेप्टर के बाह्य अल्फा-सबयूनिट्स से जुड़ता है, जिससे बीटा-सबयूनिट्स के अंतराकोशिकीय टायरोसिन काइनेज सक्रिय होते हैं, जो ऑटोफॉस्फोराइलेट होते हैं और इंसुलिन रिसेप्टर सब्सट्रेट (IRS) प्रोटीन को फॉस्फोराइलेट करते हैं। फॉस्फोराइलेटेड IRS, PI3K को भर्ती करता है, जिससे लिपिड सिग्नल उत्पन्न होते हैं जो Akt (PKB) को सक्रिय करते हैं। Akt इंसुलिन की चयापचय क्रियाओं को संचालित करता है: मांसपेशियों और वसा में GLUT4 वेसिकल का प्लाज्मा झिल्ली में स्थानांतरण ताकि ग्लूकोज अवशोषण हो सके, ग्लाइकोजन संश्लेषण का सक्रियण, और यकृत ग्लूकोनियोजेनेसिस का दमन। एक समानांतर Ras-MAPK शाखा हार्मोन के वृद्धि-प्रोत्साहन प्रभावों को मध्यस्थ करती है। इंसुलिन प्रतिरोध इस नेटवर्क के माध्यम से बिगड़े हुए संचरण को दर्शाता है, अक्सर IRS-PI3K-Akt स्तर पर (Saltiel & Kahn, 2001; Petersen & Shulman, 2018; Shepherd & Kahn, 1999)।

Clinical relevance

बिगड़ा हुआ इंसुलिन सिग्नलिंग इंसुलिन प्रतिरोध की आणविक परिभाषा है, जो टाइप 2 मधुमेह, मोटापा और मेटाबॉलिक सिंड्रोम की एक मुख्य विशेषता है। यह समझना कि कैस्केड के कौन से चरण प्रभावित होते हैं, यह निर्धारित करता है कि शोधकर्ता चयापचय रोग और इंसुलिन-संवेदीकरण दृष्टिकोणों की क्रिया की व्याख्या कैसे करते हैं। यह प्रविष्टि शैक्षिक संदर्भ के लिए सामान्य सिग्नलिंग और इसकी हानि का वर्णन करती है और निदान या उपचार का आधार नहीं है (Samuel & Shulman, 2012)।

History

इंसुलिन रिसेप्टर को 1980 के दशक में एक टायरोसिन काइनेज के रूप में चित्रित किया गया था, और IRS एडेप्टर प्रोटीन और PI3K-Akt कैस्केड को 1990 के दशक के दौरान परिभाषित किया गया था, जिससे इंसुलिन क्रिया का आणविक मानचित्र स्थापित हुआ। यह पहचान कि GLUT4 इंसुलिन-प्रतिक्रियाशील ग्लूकोज ट्रांसपोर्टर है, ने सिग्नलिंग कैस्केड को ग्लूकोज अवशोषण से जोड़ा, और बाद के काम ने इस मार्ग में दोषों को इंसुलिन प्रतिरोध से जोड़ा (Shepherd & Kahn, 1999; Saltiel & Kahn, 2001)।

Debates

इंसुलिन प्रतिरोध का मुख्य घाव कहाँ स्थित है?

इंसुलिन प्रतिरोध को विभिन्न रूप से लिपिड-प्रेरित समीपस्थ सिग्नलिंग के निषेध, सूजन संबंधी मार्गों, माइटोकॉन्ड्रियल शिथिलता और अन्य तंत्रों के लिए जिम्मेदार ठहराया गया है; कौन से दोष प्राथमिक बनाम द्वितीयक हैं, और वे ऊतकों में कैसे भिन्न होते हैं, इस पर बहस जारी है।

Key figures

• C. Ronald Kahn
• Alan Saltiel
• Gerald Shulman
• Barbara Kahn
• Morris White

Seminal works

• saltiel-kahn-2001
• shepherd-kahn-1999
• petersen-shulman-2018

Frequently asked questions

इंसुलिन कोशिकाओं को ग्लूकोज लेने में कैसे मदद करता है?

एक सिग्नलिंग कैस्केड (रिसेप्टर से IRS से PI3K से Akt तक) को सक्रिय करके जो GLUT4 ट्रांसपोर्टर को मांसपेशी और वसा कोशिकाओं की सतह पर ले जाता है, जिससे ग्लूकोज के प्रवेश के लिए एक चैनल खुल जाता है।

आणविक स्तर पर इंसुलिन प्रतिरोध क्या है?

यह इंसुलिन के प्रति एक कम कोशिकीय प्रतिक्रिया है, जिसमें रिसेप्टर के नीचे का सिग्नलिंग कैस्केड सिग्नल को खराब तरीके से प्रसारित करता है, इसलिए लक्ष्य ऊतक कम ग्लूकोज लेते हैं और यकृत ग्लूकोज उत्पादन को कम प्रभावी ढंग से दबाता है।