क्रोमैटिन-संशोधित करने वाली दवाएँ और HDAC अवरोधक

चूंकि एपिजेनेटिक चिह्नों को एंजाइमों द्वारा लिखा और मिटाया जाता है, इसलिए उन्हें दवाओं से लक्षित किया जा सकता है। क्रोमैटिन-संशोधित करने वाले एजेंट - जिनमें सबसे प्रमुख हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (HDAC) अवरोधक और डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक हैं - क्रोमैटिन और मेथिलिकरण परिदृश्य को नया आकार देकर कैंसर में जीनों के असामान्य दमन को उलटने का लक्ष्य रखते हैं। यह विषय बताता है कि ये एजेंट डीएनए अनुक्रम के बजाय एपिजेनेटिक मशीनरी पर कैसे कार्य करते हैं।

Definition

क्रोमैटिन-संशोधित करने वाली दवाएँ ऐसे एजेंट हैं जो दमनकारी क्रोमैटिन या डीएनए मेथिलिकरण को बनाए रखने वाले एंजाइमों को बाधित करके जीनोम की एपिजेनेटिक स्थिति को बदलते हैं; HDAC अवरोधक प्रमुख वर्ग हैं जो हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ को अवरुद्ध करते हैं, हिस्टोन एसिटिलीकरण और एक अधिक खुली, प्रतिलेखन-अनुमेय क्रोमैटिन स्थिति को बढ़ावा देते हैं।

Scope

यह प्रविष्टि एपिजेनेटिक थेरेपी के पीछे के तर्क, दो प्रमुख दवा वर्गों (HDAC अवरोधक और डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक), दमित जीनों को पुनः सक्रिय करने की उनकी क्रियाविधि, और एपिजेनेटिक अवस्थाओं के औषधीय उत्क्रमण की अवधारणा को शामिल करती है। यह क्रियाविधि पर एक शैक्षिक संदर्भ है, न कि एक नुस्खे या उपचार मार्गदर्शिका; इसमें कोई खुराक नहीं दी गई है।

Core questions

• एपिजेनेटिक चिह्नों की प्रतिवर्तीता उन्हें औषधीय क्यों बनाती है?
• HDAC अवरोधक दमित जीनों को कैसे पुनः सक्रिय करते हैं?
• डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक HDAC अवरोधकों से कैसे भिन्न होते हैं?
• दोनों वर्गों को क्यों संयोजित किया जा सकता है?

Key concepts

• एपिजेनेटिक थेरेपी
• हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ (HDAC) अवरोध
• हिस्टोन एसिटिलीकरण और खुला क्रोमैटिन
• डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक
• दमित जीनों का पुनः सक्रियण
• एपिजेनेटिक चिह्नों की औषधीय प्रतिवर्तीता

Mechanisms

हिस्टोन डीएसेटाइलेज़ हिस्टोन से एसिटाइल समूहों को हटाते हैं, जिससे क्रोमैटिन कस जाता है और प्रतिलेखन दब जाता है। HDAC अवरोधक इस निष्कासन को अवरुद्ध करते हैं, जिससे हिस्टोन एसिटिलेटेड रहते हैं, क्रोमैटिन ढीला हो जाता है, और पहले से दमित जीन - जिनमें कुछ ट्यूमर-दमनकारी और प्रो-एपोप्टोटिक जीन शामिल हैं - को फिर से व्यक्त किया जा सकता है। डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक एक पूरक मार्ग से काम करते हैं, डीएनए मेथिलिकरण के रखरखाव को रोकते हैं ताकि हाइपरमेथिलेटेड प्रमोटर कोशिका विभाजन के दौरान अपने दमनकारी चिह्नों को खो दें। चूंकि दोनों वर्ग डीएनए अनुक्रम के बजाय क्रोमैटिन पर कार्य करने वाले एंजाइमों को लक्षित करते हैं, वे एपिजेनेटिक अवस्थाओं की प्रतिवर्तीता का फायदा उठाते हैं, और मेथिलिकरण और डीएसेटिलीकरण दोनों द्वारा दमित जीनों को पुनः सक्रिय करने के लिए कभी-कभी दोनों को संयोजित किया जाता है।

Clinical relevance

कई HDAC अवरोधक और डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक कैंसर-रोधी एजेंटों के रूप में विकसित किए गए हैं, जो एपिजेनेटिक जीव विज्ञान के चिकित्सा में अनुवाद को दर्शाते हैं। यह प्रविष्टि केवल शैक्षिक अभिविन्यास के लिए उनकी क्रियाविधि का वर्णन करती है; यह कोई खुराक नहीं देती है और व्यक्तिगत उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

History

यह खोज कि डाइमिथाइल सल्फोक्साइड डेरिवेटिव जैसे यौगिक विभेदन को प्रेरित कर सकते हैं, ने मार्क्स और ब्रेसलो को वोरिनोस्टेट, एक परिभाषित HDAC अवरोधक विकसित करने के लिए प्रेरित किया, जबकि समानांतर कार्य ने डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधकों को प्रमोटर हाइपरमेथिलिकरण को उलटने वाले एजेंटों के रूप में स्थापित किया। जॉनस्टोन और उनके सहयोगियों ने HDAC अवरोधकों की कैंसर-रोधी गतिविधियों का वर्णन किया, और बेयलीन और जोन्स ने पता लगाया कि कैसे ये एजेंट एक दशक से अधिक समय में नैदानिक एपिजेनेटिक थेरेपी में परिपक्व हुए।

Debates

क्रोमैटिन-संशोधित करने वाली दवाओं की चयनात्मकता कैसे प्राप्त की जाती है?

चूंकि HDAC और डीएनए-मिथाइलट्रांसफरेज़ अवरोधक जीनोम-व्यापी उपयोग की जाने वाली मशीनरी पर कार्य करते हैं, इसलिए उनके प्रभाव घातक कोशिकाओं के लिए अपेक्षाकृत चयनात्मक क्यों दिखाई देते हैं - और उस चयनात्मकता में सुधार कैसे किया जाए - यह एक सक्रिय प्रश्न बना हुआ है।

Key figures

• Paul A. Marks
• Ronald Breslow
• Ricky W. Johnstone
• Stephen Baylin
• Jean-Pierre Issa

Seminal works

• bolden-2006
• marks-breslow-2007
• baylin-jones-2011

Frequently asked questions

एक HDAC अवरोधक वास्तव में क्या करता है?

यह उन एंजाइमों को अवरुद्ध करता है जो हिस्टोन से एसिटाइल समूहों को हटाते हैं, जिससे हिस्टोन एसिटिलेटेड रहते हैं और क्रोमैटिन खुला रहता है, जिससे उन जीनों को व्यक्त होने की अनुमति मिलती है जो दमित हो गए थे।

एपिजेनेटिक चिह्नों को अच्छे दवा लक्ष्य क्यों माना जाता है?

डीएनए उत्परिवर्तन के विपरीत, मेथिलिकरण और हिस्टोन संशोधन एंजाइमों द्वारा जोड़े और हटाए जाते हैं, इसलिए उन एंजाइमों को बाधित करने वाली दवाएं सैद्धांतिक रूप से एक असामान्य एपिजेनेटिक स्थिति को उलट सकती हैं।