CpG आइलैंड मिथाइलेशन और साइलेंसिंग

CpG आइलैंड कई जीनों के प्रमोटरों पर पाए जाने वाले DNA के CG-समृद्ध खंड होते हैं; सामान्य कोशिकाओं में वे आमतौर पर अनमिथाइलेटेड रखे जाते हैं, जिससे प्रतिलेखन (transcription) की अनुमति मिलती है। जब ऐसा कोई आइलैंड सघन रूप से मिथाइलेटेड हो जाता है, तो संबंधित जीन आमतौर पर साइलेंस हो जाता है। यह विषय बताता है कि कैसे असामान्य CpG-आइलैंड मिथाइलेशन जीनों को बंद कर देता है — यह कैंसर में ट्यूमर-सप्रेसर जीनों के साइलेंसिंग के लिए एक केंद्रीय तंत्र है।

Definition

एक CpG आइलैंड DNA का एक ऐसा क्षेत्र है जिसमें CpG डाइन्यूक्लियोटाइड की उच्च आवृत्ति होती है, जो अक्सर जीन प्रमोटरों पर स्थित होता है; CpG-आइलैंड मिथाइलेशन ऐसे आइलैंड में साइटोसिन में मिथाइल समूहों के जुड़ने को संदर्भित करता है, जो, जब एक प्रमोटर पर सघन होता है, तो आमतौर पर संबंधित जीन के स्थिर प्रतिलेखनात्मक साइलेंसिंग से जुड़ा होता है।

Scope

यह प्रविष्टि बताती है कि CpG आइलैंड क्या हैं, प्रमोटर आइलैंड की सामान्य अनमिथाइलेटेड स्थिति, सघन आइलैंड मिथाइलेशन और प्रतिलेखनात्मक साइलेंसिंग के बीच संबंध, और ट्यूमर-सप्रेसर जीनों को निष्क्रिय करने में प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन की भूमिका। यह एक यांत्रिक संदर्भ है न कि नैदानिक ​​मार्गदर्शन।

Core questions

• अधिकांश प्रमोटर CpG आइलैंड सामान्यतः अनमिथाइलेटेड क्यों होते हैं?
• सघन आइलैंड मिथाइलेशन जीन साइलेंसिंग का कारण कैसे बनता है?
• प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन ट्यूमर-सप्रेसर जीनों को कैसे निष्क्रिय करता है?
• कैंसर में हाइपरमिथाइलेशन कोडिंग उत्परिवर्तन का स्थान क्यों ले सकता है?

Key concepts

• CpG डाइन्यूक्लियोटाइड
• प्रमोटर CpG आइलैंड
• अनमिथाइलेटेड सक्रिय अवस्था
• प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन
• प्रतिलेखनात्मक साइलेंसिंग
• ट्यूमर-सप्रेसर निष्क्रियकरण
• दो-हिट निष्क्रियकरण

Mechanisms

जीन प्रमोटरों पर CpG आइलैंड सामान्यतः मिथाइलेशन से सुरक्षित रहते हैं, जिससे स्थानीय क्रोमेटिन खुला रहता है और जीन प्रतिलेखन योग्य रहता है। जब DNA मिथाइलट्रांसफरेज़ ऐसे आइलैंड में साइटोसिन को मिथाइलेट करते हैं, तो मिथाइलेटेड DNA मिथाइल-बाइंडिंग प्रोटीन और दमनकारी क्रोमेटिन को आकर्षित करता है, प्रमोटर एक बंद विन्यास में पैक हो जाता है, और प्रतिलेखन बंद हो जाता है। कैंसर में यह असामान्य हाइपरमिथाइलेशन ट्यूमर-सप्रेसर जीनों को साइलेंस कर देता है, जिससे विलोपन या निष्क्रिय करने वाले उत्परिवर्तन का एक विकल्प मिलता है; दूसरे एलील के नुकसान के साथ मिलकर, प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन एक ट्यूमर-सप्रेसर जीन के दो-हिट निष्क्रियकरण को पूरा कर सकता है।

Clinical relevance

विशिष्ट जीनों के प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन का अध्ययन कैंसर का पता लगाने और वर्गीकरण के लिए एक ऊतक और परिसंचारी बायोमार्कर के रूप में किया जाता है। यह प्रविष्टि शैक्षिक उद्देश्यों के लिए अंतर्निहित तंत्र का वर्णन करती है और नैदानिक ​​या उपचार सलाह का गठन नहीं करती है।

Epidemiology

ट्यूमर-सप्रेसर जीनों का असामान्य प्रमोटर CpG-आइलैंड हाइपरमिथाइलेशन मानव कैंसर की एक विस्तृत श्रृंखला में देखा जाता है; साइलेंस किए गए विशेष जीन और उनके मिथाइलेशन की आवृत्ति ट्यूमर के प्रकार के अनुसार भिन्न होती है और रोग-विशिष्ट साहित्य में विस्तृत है।

History

ट्यूमर में वैश्विक हाइपोमिथाइलेशन पाए जाने के बाद, शोधकर्ताओं ने प्रमोटर CpG आइलैंड के विरोधाभासी स्थानीय हाइपरमिथाइलेशन की पहचान की और इसे जीन साइलेंसिंग से जोड़ा। हरमन और बेइलिन की 2003 की समीक्षा ने प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन को कैंसर में जीन साइलेंसिंग के एक तंत्र के रूप में समेकित किया, और बाद के एपिजेनोम मैपिंग ने इसे जोन्स, बेइलिन और एस्टेलर द्वारा वर्णित DNA-मिथाइलेशन परिवर्तनों के व्यापक परिदृश्य में रखा।

Debates

क्या प्रमोटर हाइपरमिथाइलेशन साइलेंसिंग का कारण है या एक मार्कर?

क्या सघन आइलैंड मिथाइलेशन साइलेंसिंग शुरू करता है या इसके बजाय अन्य क्रोमेटिन परिवर्तनों द्वारा स्थापित एक शांत अवस्था को बंद कर देता है, इस पर बहस हुई है, जिसमें इस बात के प्रमाण हैं कि मिथाइलेशन कमजोर प्रमोटरों पर दमनकारी क्रोमेटिन का अनुसरण करता है और उसे मजबूत करता है।

Key figures

• Stephen Baylin
• James Herman
• Peter A. Jones
• Adrian Bird

Seminal works

• jones-baylin-2002
• herman-baylin-2003
• esteller-2007

Frequently asked questions

क्या CpG-आइलैंड मिथाइलेशन हमेशा एक जीन को साइलेंस करता है?

एक प्रमोटर CpG आइलैंड का सघन मिथाइलेशन आमतौर पर साइलेंसिंग से जुड़ा होता है, लेकिन हर CpG साइट या हर आइलैंड एक ही तरह से व्यवहार नहीं करता है; मजबूत साइलेंसिंग लिंक मुख्य रूप से प्रमोटर-संबंधित आइलैंड के सघन मिथाइलेशन के लिए है।

मिथाइलेशन उत्परिवर्तन के बिना एक जीन को कैसे निष्क्रिय कर सकता है?

मिथाइलेशन दमनकारी क्रोमेटिन को आकर्षित करता है जो प्रमोटर को बंद कर देता है और प्रतिलेखन को अवरुद्ध करता है, इसलिए जीन का उत्पाद खो जाता है भले ही उसका कोडिंग अनुक्रम बरकरार हो।