विकासात्मक एन्हान्सर और साइलेंसर

एन्हान्सर और साइलेंसर डिस्टल नियामक डीएनए तत्व हैं जो क्रमशः अपने लक्ष्य जीनों के प्रतिलेखन (transcription) को बढ़ाते और घटाते हैं, और वे मुख्य स्विच हैं जिनके माध्यम से विकासात्मक कार्यक्रम निष्पादित होते हैं। विभेदन (differentiation) के दौरान, एन्हान्सर चुनिंदा रूप से सक्रिय या निष्क्रिय हो जाते हैं और साइलेंसर दमन (repression) लगाते हैं, ताकि एक ही जीनोम विभिन्न वंशों में विभिन्न अभिव्यक्ति कार्यक्रमों को संचालित कर सके। उनकी गतिविधि की स्थिति को विशिष्ट क्रोमेटिन चिह्नों द्वारा पढ़ा जाता है, जिससे एक कोशिका का नियामक परिदृश्य दृश्यमान हो जाता है।

Definition

विकासात्मक एन्हान्सर और साइलेंसर डिस्टल सिस-नियामक तत्व हैं जो विकास के दौरान वंश-विशिष्ट जीन अभिव्यक्ति को सक्रिय या दबाते हैं; उनकी गतिविधि को विशिष्ट हिस्टोन संशोधनों द्वारा चिह्नित किया जाता है - विशेष रूप से एन्हान्सर पर H3K4me1, जिसमें H3K27ac सक्रिय को तैयार अवस्थाओं से अलग करता है - जो कोशिकाओं के विभेदित होने पर बदलते हैं।

Scope

यह विषय क्रोमेटिन हस्ताक्षरों को शामिल करता है जो सक्रिय, तैयार (poised) और निष्क्रिय नियामक तत्वों को अलग करते हैं; कैसे तैयार एन्हान्सर बाद के सक्रियण का अनुमान लगाते हैं; कैसे एन्हान्सर भंडार कोशिकाओं के वंशों के प्रति प्रतिबद्ध होने पर बदलते हैं; और कैसे साइलेंसर और पॉलीकॉम्ब दमन जीनों को बंद करते हैं। यह विकासात्मक सिस-नियामक तत्वों को विभेदन के एपिजेनेटिक्स में एक विषय के रूप में मानता है, संदर्भ सामग्री के रूप में न कि नैदानिक मार्गदर्शन के रूप में।

Core questions

• कौन से क्रोमेटिन चिह्न सक्रिय, तैयार और निष्क्रिय नियामक तत्वों को अलग करते हैं?
• तैयार एन्हान्सर किसी जीन के बाद के सक्रियण का अनुमान कैसे लगाते हैं?
• जब कोई कोशिका किसी वंश के प्रति प्रतिबद्ध होती है तो एन्हान्सर भंडार कैसे बदलता है?
• साइलेंसर और पॉलीकॉम्ब डोमेन स्थिर दमन को कैसे लागू करते हैं?

Key concepts

• डिस्टल नियामक तत्वों के रूप में एन्हान्सर और साइलेंसर
• H3K4me1 एन्हान्सर चिह्न
• H3K27ac और सक्रिय बनाम तैयार एन्हान्सर
• सक्रियण का अनुमान लगाने वाले तैयार एन्हान्सर
• विभेदन पर एन्हान्सर का निष्क्रिय होना
• पॉलीकॉम्ब-मध्यस्थता से दमन (silencing)
• क्रोमेटिन-स्टेट मानचित्र

Key theories

एन्हान्सर क्रोमेटिन हस्ताक्षर

एन्हान्सर को H3K4me1 द्वारा चिह्नित किया जाता है, और H3K27ac की अतिरिक्त उपस्थिति सक्रिय एन्हान्सर को तैयार एन्हान्सर से अलग करती है; इन चिह्नों को जीनोम-व्यापी रूप से पढ़ने से एक कोशिका की नियामक स्थिति और उसके विकासात्मक चरण का अनुमान लगाया जा सकता है।

क्रोमेटिन-स्टेट सेगमेंटेशन

हिस्टोन चिह्नों के संयोजन पुनरावर्ती क्रोमेटिन अवस्थाओं के एक छोटे समूह को परिभाषित करते हैं - प्रमोटर, सक्रिय और तैयार एन्हान्सर, दमित क्षेत्र - जिन्हें कोशिका प्रकारों में मैप किया जा सकता है ताकि यह पता लगाया जा सके कि विभेदन के दौरान नियामक तत्वों को कैसे तैनात और स्विच किया जाता है।

Mechanisms

एन्हान्सर और साइलेंसर प्रतिलेखन कारकों (transcription factors) और कोरगुलेटर्स (coregulators) को भर्ती करके अपने प्रभाव डालते हैं जो लक्ष्य प्रमोटरों तक लूप करते हैं और उन्हें संशोधित करते हैं। उनकी गतिविधि क्रोमेटिन में एन्कोड की जाती है: एन्हान्सर H3K4me1 प्राप्त करते हैं, और H3K27ac प्राप्त करना (और H3K27me3 खोना) एक तैयार से सक्रिय अवस्था में संक्रमण को चिह्नित करता है, जबकि निष्क्रिय करना इसे उलट देता है। तैयार एन्हान्सर पूर्ण सक्रियण के बिना एन्हान्सर हस्ताक्षर रखते हैं, जिससे जीनों को उनकी आवश्यकता से पहले तैयार किया जा सकता है। जैसे-जैसे कोशिकाएं विभेदित होती हैं, वंश-विशिष्ट एन्हान्सर सक्रिय होते हैं जबकि वैकल्पिक भाग्य वाले निष्क्रिय हो जाते हैं, और साइलेंसर पॉलीकॉम्ब-चिह्नित डोमेन के साथ मिलकर स्थिर दमन लगाते हैं। जीनोम-व्यापी क्रोमेटिन-स्टेट मानचित्र इन तत्वों और विभिन्न कोशिका प्रकारों में उनकी अवस्थाओं में कैसे बदलाव आता है, इसका खुलासा करते हैं।

Clinical relevance

क्योंकि विकासात्मक एन्हान्सर यह नियंत्रित करते हैं कि जीन कहाँ और कब व्यक्त होते हैं, उनका व्यवधान विकासात्मक और रोग संबंधी फेनोटाइप से जुड़ा है, और एन्हान्सर मानचित्र गैर-कोडिंग नियामक भिन्नता की व्याख्या को सूचित करते हैं। यह विषय बताता है कि नियामक तत्व जीन अभिव्यक्ति को कैसे पैटर्न करते हैं; यह जीव विज्ञान का वर्णन करता है और व्यक्तिगत नैदानिक या उपचार निर्णयों का आधार नहीं है।

History

क्रोमेटिन हस्ताक्षरों द्वारा एन्हान्सर की व्यवस्थित पहचान 2010 के आसपास तेजी से आगे बढ़ी, जब अध्ययनों से पता चला कि H3K4me1 एन्हान्सर को चिह्नित करता है और H3K27ac सक्रिय को तैयार अवस्थाओं से अलग करता है (Creyghton et al., 2010; Rada-Iglesias et al., 2011)। कई मानव कोशिका प्रकारों में जीनोम-व्यापी क्रोमेटिन-स्टेट सेगमेंटेशन ने फिर मानचित्र प्रदान किए कि विभेदन के दौरान नियामक तत्वों को कैसे तैनात और स्विच किया जाता है (Ernst et al., 2011), और संश्लेषण ने एन्हान्सर विनियमन को रोग में इसके कुप्रबंधन से जोड़ा (Lee & Young, 2013)।

Debates

क्रोमेटिन चिह्न वास्तविक एन्हान्सर कार्य के कितने भविष्यसूचक हैं?

हिस्टोन हस्ताक्षर जैसे H3K4me1 और H3K27ac विश्वसनीय रूप से उम्मीदवार एन्हान्सर को चिह्नित करते हैं, लेकिन क्या चिह्न की उपस्थिति किसी दिए गए संदर्भ में कार्यात्मक नियामक गतिविधि के बराबर है, इस पर बहस होती है, क्योंकि कई चिह्नित तत्व परीक्षण किए जाने पर कमजोर या संदर्भ-निर्भर प्रभाव दिखाते हैं।

Key figures

• Joanna Wysocka
• Alvaro Rada-Iglesias
• Rudolf Jaenisch
• Bradley Bernstein
• Richard Young

Seminal works

• rada-iglesias-2010
• creyghton-2010
• ernst-2011

Frequently asked questions

एक सक्रिय और एक तैयार एन्हान्सर के बीच क्या अंतर है?

दोनों में एन्हान्सर चिह्न H3K4me1 होता है, लेकिन सक्रिय एन्हान्सर में अतिरिक्त रूप से H3K27ac होता है और वे प्रतिलेखन (transcription) को संचालित करते हैं, जबकि तैयार एन्हान्सर में यह नहीं होता है (और उनमें दमनकारी H3K27me3 हो सकता है) और उन्हें बाद के सक्रियण के लिए तैयार रखा जाता है।

विकास के लिए एन्हान्सर क्यों मायने रखते हैं?

एन्हान्सर और साइलेंसर यह निर्धारित करते हैं कि जीन कहाँ और कब चालू या बंद होते हैं, इसलिए इन तत्वों का चयनात्मक सक्रियण और निष्क्रियकरण ही है कि कैसे एक एकल जीनोम विभिन्न कोशिका वंशों के विशिष्ट जीन-अभिव्यक्ति कार्यक्रमों को संचालित करता है।