סיווגים של תרופות אנטי-טפיליות ומנגנוני פעולה

תרופות אנטי-טפיליות מקובצות באופן קונבנציונלי לפי סוג הטפיל שהן תוקפות: חומרים אנטי-פרוטוזואליים, תרופות נגד תולעים (אנתימינטיות), וחומרים נגד טפילים חיצוניים (אקטופרזיטיצידים), כאשר תרופות נגד מלריה מטופלות לעיתים קרובות כתת-קבוצה עיקרית של חומרים אנטי-פרוטוזואליים. בתוך כל קבוצה, התרופות מאורגנות נוספות לפי סוגים כימיים שחבריהם נוטים לחלוק מנגנון פעולה משותף, כך שהסיווג משמש גם כמפה לאופן פעולתן של התרופות.

Definition

סיווגים של תרופות אנטי-טפיליות הם קבוצות של חומרים המוגדרות לפי קבוצת הטפילים שהן מטפלות בהן ולפי כימיה ומנגנון פעולה משותפים, כגון 4-אמינוקינולינים, ארטמיסינינים, ניטרואימידזולים, בנזימידזולים, לקטונים מקרוציקליים וטטרהידרופירימידינים.

Scope

סקירה זו סוקרת את הסיווגים העיקריים של תרופות אנטי-טפיליות ואת המטרות שהן מנצלות, ומאורגנת כך שניתן לראות יחד את הסיווג ואת מנגנון הפעולה. היא מכסה תרופות נגד מלריה, חומרים אנטי-פרוטוזואליים רחבים יותר, תרופות נגד תולעים, וחומרים נגד טפילים חיצוניים, ברמת הסיווג ומנגנון הפעולה. זוהי סקירת ייחוס ואינה מהווה הנחיה טיפולית.

Core questions

• כיצד מקובצות תרופות אנטי-טפיליות לפי אורגניזם מטרה ולפי סיווג כימי?
• איזה מנגנון פעולה מאפיין כל סיווג עיקרי?
• מדוע תרופות מאותו סיווג כימי נוטות לחלוק מנגנונים ודפוסי עמידות?
• כיצד תרופות נגד מלריה קשורות לסיווגים האנטי-פרוטוזואליים הרחבים יותר?

Key concepts

• חומרים אנטי-פרוטוזואליים
• תרופות נגד מלריה (4-אמינוקינולינים, ארטמיסינינים, אנטי-פולאטים)
• תרופות נגד תולעים (בנזימידזולים, לקטונים מקרוציקליים, טטרהידרופירימידינים)
• חומרים נגד טפילים חיצוניים
• ניטרואימידזולים ופרו-תרופות ניטרו-הטרוציקליות
• מנגנון משותף לסיווג ועמידות צולבת

Mechanisms

סיווגי תרופות ממופים למנגנונים. בין התרופות נגד מלריה, ה-4-אמינוקינולינים (למשל, כלורוקווין) מפריעים לניקוי רעלים של המֵאֵם (heme) המשוחרר במהלך עיכול המוגלובין על ידי הטפיל; הארטמיסינינים מופעלים על ידי ברזל המֵאֵם ליצירת תוצרי ביניים ריאקטיביים הפוגעים בחלבונים ובקרומים של הטפיל; והאנטי-פולאטים חוסמים את סינתזת הפולאט. בין החומרים האנטי-פרוטוזואליים, הניטרואימידזולים ופרו-תרופות ניטרו-הטרוציקליות אחרות עוברים רדוקציה בתוך הטפיל למינים ריאקטיביים הפוגעים ב-DNA. בין התרופות נגד תולעים, הבנזימידזולים נקשרים ל-β-טובולין של הטפיל כדי לחסום את תפקוד המיקרוטובולים, הלקטונים המקרוציקליים פותחים תעלות כלוריד הנשלטות על ידי גלוטמט כדי לשתק את התולעת, והטטרהידרופירימידינים פועלים כאגוניסטים כולינרגיים הגורמים לשיתוק ספסטי. מכיוון שהמנגנון עוקב אחר הכימיה, חברי סיווג חולקים בדרך כלל הן את המטרה שלהם והן את מוטציות העמידות המכניעות אותם.

Clinical relevance

הכרת סיווג התרופה האנטי-טפילית חוזה את מנגנון הפעולה הסביר שלה, את טווח הפעולה שלה ואת סיכוני העמידות שלה, וזו הסיבה שהסיווג מהווה בסיס להנחיות טיפול ולמעקב אחר עמידות. ערך זה מארגן את סיווגי התרופות לצורך התייחסות חינוכית ואינו מהווה בסיס לבחירה או למינון של תרופה כלשהי עבור מטופל בודד.

Epidemiology

הסיווגים המתוארים כאן מופעלים נגד המחלות הטפיליות העיקריות בעולם: תרופות נגד מלריה באזורי מלריה אנדמיים, חומרים אנטי-פרוטוזואליים נגד לישמניאזיס וטריפנוסומיאזיס, ותרופות נגד תולעים במסגרת מתן תרופות המוני נגד תולעי קרקע וסכיסטוסומיאזיס. הצרות של הסיווגים הזמינים פירושה שעמידות בתוך סיווג מסוים עלולה לאיים על תוכניות בקרה באופן נרחב.

History

הסיווג המוקדם ביותר היה אלקלואידי הקינצ'ונה (כינין), ואחריו 4-אמינוקינולינים סינתטיים כמו כלורוקווין באמצע המאה העשרים. בנזימידזולים ולקטוני המקרוציקלים מסוג אברמקטין שינו את הטיפול האנטי-הלמינטי בשנים 1960-1980, וטיפולי שילוב מבוססי ארטמיסינין הפכו לסטנדרט הטיפולי נגד מלריה עם התפשטות העמידות לכלורוקווין. מאז, גילוי תרופות נע בין גישות של סינון מבוסס מטרה לסינון פנוטיפי (אורגניזם שלם).

Debates

סינון מבוסס מטרה לעומת סינון פנוטיפי לסיווגים חדשים

השאלה האם עדיף למצוא סיווגים חדשים של תרופות אנטי-טפיליות על ידי תכנון כנגד מטרה מולקולרית מוגדרת או על ידי סינון טפילים שלמים לפעילות קטלנית כלשהי נותרה שנויה במחלוקת, מכיוון שלטפילים איקריוטיים יש מעט מטרות ייחודיות לטפיל, מאומתות וניתנות לטיפול תרופתי.

Key figures

• Tu Youyou
• Satoshi Omura
• William C. Campbell
• Nicholas J. White

Seminal works

• geary-2010
• white-2014

Frequently asked questions

מהן הקבוצות הרחבות של תרופות אנטי-טפיליות?

הן מחולקות בדרך כלל לפי אורגניזם מטרה לחומרים אנטי-פרוטוזואליים (כולל תרופות נגד מלריה), תרופות נגד תולעים (אנתימינטיות), וחומרים נגד טפילים חיצוניים (נגד טפילים חיצוניים כמו קרדיות וכינים).

מדוע חשוב לדעת את סיווג התרופה?

תרופות מאותו סיווג כימי חולקות בדרך כלל מנגנון פעולה, ולכן טווח פעולה דומה ודפוסי עמידות דומים, כך שהסיווג חוזה רבות לגבי התנהגות התרופה.