Nitrates et nitrites

Les nitrates et nitrites organiques sont des médicaments vasodilatateurs qui agissent comme des donneurs exogènes d'oxyde nitrique. Après bioactivation dans les tissus vasculaires, ils libèrent de l'oxyde nitrique, lequel stimule la guanylate cyclase soluble pour augmenter le GMP cyclique et relaxer le muscle lisse vasculaire — principalement dans les veines aux expositions habituelles, réduisant ainsi la précharge cardiaque et soulageant l'ischémie myocardique de l'angine de poitrine.

Definition

Les nitrates et les composés nitrés sont des vasodilatateurs donneurs d'oxyde nitrique qui, après bioactivation enzymatique ou non enzymatique, libèrent de l'oxyde nitrique pour activer la guanylate cyclase soluble, augmenter le GMP cyclique et relaxer le muscle lisse vasculaire, produisant ainsi une veinodilatation et une vasodilatation coronaire.

Scope

Ce sujet aborde la bioactivation et le mécanisme oxyde nitrique / GMP cyclique des nitrates organiques, leurs effets hémodynamiques, le problème de la tolérance aux nitrates, et leur place parmi les vasodilatateurs cardiovasculaires. Il s'agit d'une référence pharmacologique et n'offre aucune recommandation posologique ou de traitement individualisé.

Core questions

• Comment les nitrates organiques sont-ils bioactivés pour libérer de l'oxyde nitrique ?
• Comment la voie oxyde nitrique / GMP cyclique relaxe-t-elle le muscle lisse vasculaire ?
• Pourquoi l'exposition continue aux nitrates produit-elle une tolérance ?
• Quelle est la base hémodynamique du soulagement de l'angine par les nitrates ?

Key concepts

• Don d'oxyde nitrique
• Bioactivation des nitrates organiques
• Guanylate cyclase soluble et GMP cyclique
• Veinodilatation et réduction de la précharge
• Vasodilatation coronaire
• Tolérance aux nitrates et intervalles sans nitrate

Key theories

Vasodilatation par oxyde nitrique / GMP cyclique

L'oxyde nitrique, la molécule responsable de l'activité du facteur de relaxation dérivé de l'endothélium, active la guanylate cyclase soluble dans le muscle lisse vasculaire pour augmenter le GMP cyclique, ce qui diminue le calcium intracellulaire et produit une relaxation ; les nitrates organiques exploitent cette voie en agissant comme des donneurs exogènes d'oxyde nitrique.

Mechanisms

Les nitrates organiques, tels que la nitroglycérine, sont des promédicaments qui subissent une bioactivation dans le muscle lisse vasculaire — la déshydrogénase mitochondriale de l'aldéhyde contribue à cette étape pour la nitroglycérine — libérant de l'oxyde nitrique ou une espèce apparentée. L'oxyde nitrique, identifié comme le médiateur de l'activité du facteur de relaxation dérivé de l'endothélium, stimule la guanylate cyclase soluble pour augmenter le GMP cyclique ; le GMP cyclique active la protéine kinase G, diminue le calcium cytosolique et relaxe le muscle lisse. La veinodilatation prédominante aux expositions habituelles réduit la précharge et le stress pariétal ventriculaire, diminuant ainsi la demande myocardique en oxygène, tandis que la vasodilatation coronaire peut améliorer l'apport. L'exposition continue atténue la réponse (tolérance), attribuée en partie à une bioactivation altérée et à un stress oxydatif accru impliquant la même machinerie enzymatique, c'est pourquoi des intervalles sans nitrate sont utilisés.

Clinical relevance

Les nitrates sont des agents établis de longue date pour le soulagement symptomatique de l'angine de poitrine et jouent un rôle dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque aiguë et de la congestion pulmonaire en tant que vasodilatateurs réduisant la précharge. Cette entrée décrit leur mécanisme et leurs effets hémodynamiques à des fins de référence éducative ; elle ne constitue pas une base pour la prescription, la planification ou la combinaison de ces médicaments chez un patient individuel.

Epidemiology

Les nitrates organiques restent largement utilisés pour le soulagement symptomatique plutôt que pour la réduction de la mortalité, et les directives contemporaines les positionnent parmi les options anti-angineuses et vasodilatatrices. Leur principale limitation pratique au niveau de la population est le développement d'une tolérance avec une utilisation continue, gérée par des schémas posologiques qui permettent des intervalles sans nitrate.

History

Le nitrite d'amyle et la nitroglycérine sont entrés en usage clinique pour l'angine de poitrine au XIXe siècle, bien avant que leur mécanisme ne soit compris. La base moléculaire a émergé à la fin du XXe siècle avec l'identification du facteur de relaxation dérivé de l'endothélium comme étant l'oxyde nitrique et l'élucidation de la voie de signalisation oxyde nitrique / GMP cyclique — un travail récompensé par le prix Nobel en 1998 — ce qui a recadré les nitrates organiques comme des donneurs exogènes d'oxyde nitrique et a clarifié la base de la tolérance aux nitrates.

Debates

Quel est le mécanisme de la tolérance aux nitrates et comment peut-elle être atténuée au mieux ?

L'exposition continue aux nitrates atténue la réponse vasodilatatrice par une bioactivation altérée et un stress oxydatif ; les contributions relatives de ces processus, ainsi que les meilleures stratégies pour préserver l'efficacité, restent des domaines d'investigation.

Key figures

• Salvador Moncada
• Robert Furchgott
• Ferid Murad
• Louis Ignarro
• Thomas Münzel

Seminal works

• palmer-1987

Frequently asked questions

Pourquoi les nitrates organiques sont-ils appelés donneurs d'oxyde nitrique ?

Après bioactivation dans les tissus vasculaires, ils libèrent de l'oxyde nitrique (ou une espèce apparentée), qui est la même molécule de signalisation que l'endothélium produit pour relaxer les vaisseaux sanguins ; les médicaments fournissent cette molécule de manière exogène.

Pourquoi l'utilisation continue de nitrates perd-elle de son efficacité ?

L'exposition prolongée produit une tolérance, attribuée à une bioactivation altérée et à un stress oxydatif accru, c'est pourquoi les schémas posologiques incluent souvent un intervalle sans nitrate pour restaurer la réactivité.