Topeisomeraasi-inhibiittorit ja mikrotubulus-kohdenteiset aineet
Tämä alue ryhmittelee kaksi sytotyyppisten antineoplastisten lääkkeiden perhettä, jotka vaikuttavat solunjakokoneistoon: topeisomeraasi-inhibiittorit, jotka häiritsevät entsyymejä, jotka hallitsevat DNA:n topologiaa replikaation ja transkription aikana, ja mikrotubulus-kohdenteiset aineet (suurelta osin kasviperäiset alkaloidit, kuten vinka-alkaloidit ja taksaanit), jotka hajottavat mitoottisen sukkulan dynaamista polymeeriä. Molemmat perheet tappavat nopeasti jakautuvia soluja sabotoimalla välttämätöntä, solusykliin liittyvää prosessia.
Definition
Topoisomeraasi-inhibiittorit ja mikrotubulus-kohdenteiset aineet ovat antineoplastisten lääkkeiden luokkia, jotka vastaavasti estävät DNA-topoisomeraasientsyymejä (loukuttaen tai estäen niitä) tai sitoutuvat tubuliiniin muuttaakseen mikrotubulus-kokoonpanoa, häiriten siten DNA:n käsittelyä tai mitoottisen sukkulan toimintaa jakautuvissa soluissa.
Scope
Alue orientoi lukijan näiden lääkeluokkien yhteiseen logiikkaan ja hyödyntämiinsä kohteisiin. Se kattaa topoisomeraasi I- ja II-myrkyt ja katalyyttiset inhibiittorit, mikrotubuluksia hajottavat vinka-alkaloidit, mikrotubuluksia stabiloivat taksaanit sekä mikrotubulusten dynamiikan ja mitoottisen sukkulan solubiologian, joka selittää, miksi nämä aineet ovat sytotyyppisiä. Se on mekanismin ja farmakologian yleiskatsaus, ei hoitoprotokolla.
Sub-topics
Core questions
- Miten topoisomeraasi-myrkyt muuttavat normaalin entsyymi-intermediaatin tappavaksi DNA-vaurioksi?
- Miksi mikrotubulusten dynamiikan häiritseminen kumpaan tahansa suuntaan (stabiloimalla tai hajottamalla) pysäyttää mitoosin?
- Mikä erottaa topoisomeraasi-myrkyn katalyyttisestä inhibiittorista?
- Miten kasviperäiset alkaloidit muuttavat solubiologisen kohteen kliiniseksi kasvaimia estäväksi vaikutukseksi ja tyypillisiksi toksisuuksiksi?
Key concepts
- DNA-topoisomeraasi I ja II
- Topoisomeraasi-myrkky vastaan katalyyttinen inhibiittori
- Pilkkoutumiskompleksi
- Tubuliini ja mikrotubulus-polymeeri
- Mikrotubulus-dynaaminen epävakaus
- Mitoottinen sukkula ja sukkulan kokoonpanon tarkistuspiste
- Mikrotubuluksia hajottavat vastaan mikrotubuluksia stabiloivat aineet
- Solusykli-spesifinen sytotoksisuus
Mechanisms
Molempien perheiden yhteinen nimittäjä ovat solunjakautumisen kannalta välttämättömät prosessit, mutta ne kohdistuvat eri molekyylikohteisiin. Topoisomeraasi-inhibiittorit kohdistuvat entsyymeihin, jotka rentouttavat DNA:n superkierteisyyttä ja ratkaisevat topologisia sotkuja; myrkyt, kuten kamptoteesiinit (topoisomeraasi I) ja monet topoisomeraasi II -aineet, stabiloivat ohimenevän entsyymi-DNA-kovalenttisen intermediaatin (pilkkoutumiskompleksin), muuttaen sen proteiiniin sidotuiksi DNA-katkoksiksi, jotka laukaisevat solukuoleman (Pommier, 2006; Nitiss, 2009). Mikrotubulus-kohdenteiset aineet sitoutuvat tubuliiniin ja siirtävät mikrotubulus-polymeerin tasapainoa: vinka-alkaloidit hajottavat mikrotubuluksia, kun taas taksaanit stabiloivat niitä, mutta molemmat estävät mitoottisen sukkulan vaatiman dynaamisen epävakauden, aktivoiden sukkulan kokoonpanon tarkistuspisteen ja pysäyttäen solut mitoosissa (Jordan & Wilson, 2004; Dumontet & Sikic, 1999).
Clinical relevance
Nämä lääkeluokat muodostavat suuren osan sytotyyppisestä syöpäkemoterapiasta, ja niiden erilaiset kohteet selittävät erilaiset toksisuusprofiilit, joita käsitellään ala-aiheissa (esimerkiksi neuropatia mikrotubulus-aineilla). Tämä merkintä kuvaa mekanismin ja farmakologisen luokan yleisellä tasolla; se ei tarjoa annostusta, hoito-ohjelman valintaa tai yksilöityä hoito-ohjeistusta.
Evidence & guidelines
Tässä esitetty mekanistinen ymmärrys perustuu vuosikymmenten biokemialliseen ja solubiologiseen tutkimukseen, joka on koottu merkittäviin yleiskatsauksiin (Pommier, 2006; Nitiss, 2009; Jordan & Wilson, 2004). Yksittäisten aineiden kliinistä käyttöä ohjaavat onkologian käytäntöohjeet, joihin viitataan yksittäisten lääkeaiheiden tasolla eikä tässä orientoivassa yleiskatsauksessa.
History
Molemmat perheet havainnollistavat, miten solubiologian kohteista tuli kemoterapiaa. Vinka-alkaloidit ja taksaanit kehitettiin alun perin luonnontuotteina kasveista, ja myöhemmin ymmärrettiin niiden vaikuttavan tubuliiniin, kun taas kamptoteesiinin ja vastaavien aineiden havaittiin loukuttavan topoisomeraasientsyymejä, mikä uudelleenmääritteli nämä entsyymit lääkekohteiksi. Luonnontuotteiden farmakologian ja molekyylisolubiologian yhdistelmä tuotti modernin kuvan solusykliin ohjatuista sytotyyppisistä aineista (Pommier, 2006; Jordan & Wilson, 2004).
Key figures
- Yves Pommier
- Mary Ann Jordan
- Leslie Wilson
- John L. Nitiss
- Charles Dumontet
Related topics
Seminal works
- pommier-2006
- jordan-wilson-2004
- nitiss-2009
Frequently asked questions
- Mitä yhteistä topoisomeraasi-inhibiittoreilla ja mikrotubulus-kohdenteisilla aineilla on?
- Molemmat ovat sytotyyppisiä antineoplastisia lääkeluokkia, jotka häiritsevät solunjakautumista – toiset hajottamalla DNA:n topologian käsittelyä, toiset hajottamalla mitoottista sukkulaa – joten molemmat vahingoittavat ensisijaisesti nopeasti jakautuvia soluja.
- Miksi monet näistä lääkkeistä ovat kasviperäisiä?
- Vinka-alkaloidit ja taksaanit eristettiin ensin luonnontuotteina kasveista, ja niiden kasvaimia estävä vaikutus jäljitettiin myöhemmin niiden vaikutuksiin tubuliiniin ja mikrotubuluksiin; alueen nimi heijastaa tätä kasvi-alkaloidi-perintöä topoisomeraasi-inhibiittoreiden rinnalla.