Munuaisten ja maksan vajaatoiminta lääketurvallisuudessa

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta lääketurvallisuudessa käsittelee sitä, miten alentunut munuaisten tai maksan toiminta muuttaa lääkkeen riskiprofiilia. Koska munuaiset ja maksa ovat elimistön ensisijaiset reitit lääkkeiden poistumiselle ja aineenvaihdunnalle, niiden vajaatoiminta voi johtaa lääkkeiden tai niiden aktiivisten metaboliittien kertymiseen, lisäten annosriippuvaisen toksisuuden todennäköisyyttä ja tehden elintoimintojen tilasta yhden farmakovigilanssin keskeisistä fysiologisista riskitekijöistä.

Definition

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta lääketurvallisuudessa viittaa haittavaikutusten lisääntyneeseen riskiin, joka johtuu siitä, kun alentunut munuaisten tai maksan toiminta heikentää lääkkeen tai sen aktiivisten metaboliittien poistumista tai aineenvaihduntaa, johtaen odotettua korkeampaan tai pidempiaikaiseen altistukseen.

Scope

Aihe kattaa sen, miten munuais- ja maksasairaudet muuttavat lääkeainepuhdistumaa ja altistusta, elintoimintojen mittaamiseen käytettävät menetelmät, kuten arvioidun glomerulussuodatusnopeuden, sekä lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion erityishuomion. Se on kuvaus siitä, miksi elinten vajaatoiminta muuttaa lääkeriskiä; se ei tarjoa annoskorjauskaavoja tai yksilöllisiä annosteluohjeita.

Core questions

• Miten alentunut munuaisten ja maksan toiminta muuttaa lääkealtistusta ja toksisuutta?
• Miten elintoimintoja kvantifioidaan lääkeaineenvaihdunnan kapasiteetin arvioimiseksi?
• Miksi munuaisten kautta poistuvat lääkkeet ja niiden aktiiviset metaboliitit kertyvät munuaissairaudessa?
• Mikä on lääkkeiden aiheuttama maksavaurio ja miksi se on tärkeä lääketurvallisuudessa?

Key concepts

• Munuaisten puhdistuma ja glomerulussuodatusnopeus
• Arvioitu GFR (eGFR) ja kreatiniinipuhdistuma
• Maksan aineenvaihdunta ja ensikierron metabolia
• Aktiivisten ja toksisten metaboliittien kertyminen
• Proteiinisitoutuminen ja muuttunut vapaan lääkeosuus
• Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio (DILI)
• Child-Pugh-luokitus maksan toimintakyvylle
• Kapean terapeuttisen indeksin lääkkeet

Mechanisms

Heikentynyt poistuminen lisää lääkealtistusta kahdella pääreitillä. Kun munuaiset pettävät, munuaisten erittymisestä riippuvaiset lääkkeet ja aktiiviset metaboliitit poistuvat hitaammin ja kertyvät; arvioitu glomerulussuodatusnopeus tarjoaa kvantitatiivisen mittarin tästä alentuneesta puhdistumiskapasiteetista (Levey et al., 2009). Kun maksa on sairas, alentunut aineenvaihduntaentsyymiaktiivisuus, muuttunut maksan verenkierto ja portosysteeminen shunttaus voivat heikentää ensikierron poistumista ja hidastaa biotransformaatiota, jälleen lisäten altistusta; sitovien proteiinien ja hyytymistekijöiden vähentynyt synteesi muuttaa edelleen vapaan lääkeosuutta ja verenvuotoriskiä. Puhdistuman heikkenemisen lisäksi maksa on itsessään vaurion kohde: lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on merkittävä turvallisuushuolenaihe ja johtava syy lääkkeiden rajoittamiseen tai vetämiseen markkinoilta (Navarro & Senior, 2006). Ikä usein pahentaa näitä vaikutuksia, sillä elintoiminnot heikkenevät iän myötä (Mangoni & Jackson, 2003).

Clinical relevance

Elinten vajaatoiminta on toistuva tekijä annosriippuvaisissa haittavaikutuksissa ja lääkkeisiin liittyvissä sairaalahoidoissa (Pirmohamed et al., 2004), ja lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on yksi vakavimmista lääketurvallisuussignaaleista, joita kehitysvaiheessa ja seurannassa kohdataan (Navarro & Senior, 2006). Tämä merkintä selittää, miksi alentunut munuaisten tai maksan toiminta lisää riskiä ja miten toimintaa arvioidaan; se on kuvaileva eikä määrittele annoskorjauksia tai hoitoja yksittäisille potilaille.

Epidemiology

Alentunut elintoiminta on yleistä vanhemmilla ja kroonisesti sairailla potilailla, samoilla ryhmillä, joilla on suurin haittavaikutusten taakka, ja prospektiiviset tutkimukset tunnistavat alentuneen puhdistuman yhdeksi lääkkeisiin liittyvien sairaalahoitojen syistä (Pirmohamed et al., 2004). Lääkkeiden aiheuttama maksavaurio on yksilöllisesti harvinainen useimmille lääkkeille, mutta kollektiivisesti tärkeä sen vakavuuden ja merkittävyyden vuoksi lääkkeiden poistamisen syynä (Navarro & Senior, 2006).

History

Tunnistus siitä, että munuais- ja maksasairaudet muuttavat lääkeaineenvaihduntaa, kehittyi kliinisen farmakokinetiikan rinnalla, kun munuaisten toiminnan kvantitatiiviset mittarit (kreatiniiniin perustuvat arviot glomerulussuodatuksesta) ja maksan reservi (Child-Pugh-luokitus) otettiin käyttöön puhdistumiskapasiteetin arvioimiseksi. Yhtälöt, kuten CKD-EPI-arvio, tarkensivat tässä yhteydessä käytettyä munuaisten toiminnan arviointia (Levey et al., 2009), kun taas lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion systemaattinen tutkimus vakiinnutti hepatotoksisuuden lääketurvallisuuden määrittävänä ongelmana (Navarro & Senior, 2006).

Debates

Kuinka hyvin arviointiyhtälöt kuvaavat todellista lääkeaineenvaihdunnan kapasiteettia?

Arvioitu GFR ja Child-Pugh-pisteet ovat käytännöllisiä puhdistumiskapasiteetin sijaisina, mutta niitä ei ole suunniteltu ensisijaisesti lääkeannosteluun, ja ne voivat heikosti kuvastaa yksilön todellista puhdistumaa, mikä on jatkuva metodologinen keskustelunaihe.

Seminal works

• levey-2009
• navarro-2006

Frequently asked questions

Miksi munuais- tai maksasairaus tekee lääkkeistä riskialttiimpia?

Munuaiset ja maksa ovat pääasialliset elimet, jotka poistavat lääkkeitä elimistöstä; kun ne toimivat huonosti, lääkkeet ja niiden aktiiviset hajoamistuotteet voivat kertyä korkeammiksi tasoiksi, lisäten annosriippuvaisten haittavaikutusten todennäköisyyttä.

Mikä on lääkkeiden aiheuttama maksavaurio?

Se on lääkkeen tai sen metaboliittien aiheuttama maksavaurio. Se on tärkeä lääketurvallisuushuolenaihe, koska se voi olla vakava ja on yleinen syy lääkkeiden rajoittamiseen tai poistamiseen.