Muuttunut farmakokinetiikka sairauksissa (munuaisten ja maksan vajaatoiminta)

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta ovat kaksi elinvajauksen muotoa, jotka ennustettavimmin muuttavat lääkkeiden farmakokinetiikkaa. Koska munuaiset ja maksa ovat kehon tärkeimmät reitit lääkkeiden ja niiden metaboliittien erittämiseen, munuaisten tai maksan toiminnan heikentyminen vähentää clearancea, pidentää puoliintumisaikaa ja voi lisätä lääkeaineen altistusta — lisäksi elinvauriot muuttavat lääkkeiden jakautumista ja metaboliaa sekundääristen vaikutustensa kautta proteiinisitoutumiseen, nestetasapainoon ja verenvirtaukseen.

Definition

Muuttunut farmakokinetiikka sairauksissa tarkoittaa systemaattisia muutoksia lääkkeen imeytymisessä, jakautumisessa, metaboliassa ja erittymisessä, jotka aiheutuvat elinvajaukista — lähinnä munuaisten ja maksan vajaatoiminnasta — ja jotka vähentävät clearancea ja muuttavat lääkeaineen altistusta verrattuna normaalin elintoiminnon omaaviin henkilöihin.

Scope

Tämä aihe käsittelee sitä, miten heikentynyt munuaisten ja maksan toiminta muuttaa lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa ja erittymistä: vähentynyt munuaisten clearance lääkkeille ja aktiivisille metaboliiteille; vähentynyt maksan metabolia ja muuttunut ensikierron uutto; sekä elinten sairauden epäsuorat vaikutukset plasman proteiinisitoutumiseen, jakautumistilavuuteen sekä kuljettaja- ja entsyymi-ilmentymiseen. Kyseessä on mekanistinen viiteaihe eikä se tarjoa annostelusääntöjä.

Core questions

• Miten vähentynyt munuaistoiminta muuttaa munuaisperäisesti erittyvien lääkkeiden ja metaboliittien clearancea?
• Miten maksan vajaatoiminta muuttaa lääkemetaboliaa ja ensikierron uuttoa?
• Miten elinten sairaudet muuttavat proteiinisitoutumista ja jakautumistilavuutta?
• Miksi vajaatoiminnan vaikutus on suurempi joillekin lääkkeille kuin muille?

Key concepts

• Munuaisten clearance ja glomerulussuodatus
• Maksan clearance ja uuttoaste
• Ensikierron metabolia
• Aktiivisten ja myrkyllisten metaboliittien kertyminen
• Plasman proteiinisitoutumisen muutokset
• Jakautumistilavuuden siirtymät
• Puoliintumisajan pidentyminen

Mechanisms

Munuaiset erittävät monia lääkkeitä ja vesiliukoisia metaboliitteja glomerulussuodatuksen ja tubulusten kuljetuksen kautta, joten alentunut glomerulusten suodatusnopeus heikentää munuaisten clearancea ja voi johtaa aktiivisten tai myrkyllisten metaboliittien kertymiseen (Hartmann ym., 2010). Maksa erittää lääkkeitä aineenvaihdunnan ja sappieritykseen kautta; maksan vajaatoiminta vähentää metaboloivia entsyymikapasiteettia ja muuttamalla porttilaskimon verenvirtausta sekä häiritsemällä sinusoidaarista rakennetta se muuttaa ensikierron uuttoa siten, että korkean uuton lääkkeiden suun kautta otettu hyötyosuus saattaa nousta (Verbeeck, 2008). Molemmat sairaudet muuttavat myös plasman proteiinipitoisuuksia ja sitoutumista, siirtävät nestetasapainoa ja jakautumistilavuutta sekä voivat moduloida metaboloivien entsyymien ja kuljettajien ilmentymistä, joten altistusmuutokset heijastavat vähentyneen clearancen ja muuttuneen jakautumisen yhdistelmää (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta ovat yleisimpien syiden joukossa, joiden takia lääkeaineen altistus eroaa tyypillisestä aikuisesta, mikä tekee niistä keskeisiä näytön arvioinnissa ja viranomaisten elinvajaatoimintatutkimusten vaatimusten täyttämisessä. Tämä artikkeli selittää jakautumismuutokset viitteeksi ja opetukseen; se kuvaa mekanismeja eikä ole perusta annostelulle tai yksilöllisille hoitopäätöksille.

Evidence & guidelines

Ymmärrys perustuu elinvajaatoiminnassa tapahtuvan lääkkeenjakautumisen kliinisiin farmakologiatutkimuksiin. Sääntelyviranomaiset edellyttävät ja tarjoavat ohjeita dedikoituihin munuaisten ja maksan vajaatoimintafarmakokinetiikkatutkimuksiin lääkekehityksen aikana, joissa karakterisoidaan, miten vajaatoiminta muuttaa altistusta tietylle lääkkeelle.

History

1970-luvulta alkaen kliininen farmakologia osoitti, että elinvajaus muuttaa systemaattisesti lääkkeiden käsittelyä; maksan ensikierron metabolia maksasairauksissa ja munuaiseritys munuaisten vajaatoiminnassa dokumentoitiin johtaviksi mekanismeiksi. Tämä työ on modernin odotuksen taustalla, jonka mukaan lääkkeet karakterisoidaan munuaisten ja maksan vajaatoiminnassa.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Miksi munuaisten tai maksan vajaatoiminta lisää lääkeaineen altistusta?

Nämä elimet ovat lääkkeiden tärkeimmät erittymisreitit; kun niiden toiminta heikkenee, clearance laskee ja puoliintumisaika pitenee, joten tietty annos tuottaa korkeamman ja pitkäkestoisemman lääkeainepitoisuuden.

Vaikuttaako vajaatoiminta kaikkiin lääkkeisiin yhtä voimakkaasti?

Ei. Vaikutus on suurin lääkkeillä, joiden erittyminen on pääasiassa vajaatoimintaisen elimen varassa, ja pienempi lääkkeillä, jotka erittyvät pääasiassa toisen elimen kautta tai reittejä, joihin sairaus ei vaikuta.