Vaihtoehtoiset syyt ja differentiaalidiagnoosi

Ennen kuin haittatapahtuma voidaan yhdistää lääkkeeseen, on harkittava kilpailevia selityksiä — perussairautta, liitännäissairauksia, muita lääkkeitä ja sattumaa — ja suljettava ne pois mahdollisuuksien mukaan. Kausaliteettipäätelmän vahvuus riippuu suurelta osin siitä, kuinka vakuuttavasti nämä vaihtoehtoiset syyt on pystytty poissulkemaan.

Definition

Vaihtoehtoisten syiden poissulkeminen on kriteeri, jonka mukaan haittatapahtuma voidaan luotettavammin yhdistää lääkkeeseen silloin, kun potilaan sairaus, samanaikaiset lääkitykset, liitännäissairaudet ja sattuma on arvioitu eikä niiden ole todettu selittävän tapahtumaa; vastaavasti luottamus heikkenee, kun tällaiset selitykset pysyvät uskottavina.

Scope

Tässä artikkelissa kuvataan differentiaalidiagnoosin roolia kausaliteetin arvioinnissa: minkälaisia vaihtoehtoisia selityksiä on punnittava, miten niiden läsnäolo pienentää lääkkeelle annettavaa todennäköisyyttä ja miksi puutteelliset tiedot niin usein rajoittavat lopullista päätelmää. Kyseessä on metodologinen viiteartikkeli, ei yksittäisen potilaan diagnostiikkaohje.

Core questions

• Mitä vaihtoehtoisten selitysten kategorioita on harkittava epäillyn haittavaikutuksen yhteydessä?
• Miten uskottavan vaihtoehtoisen syyn läsnäolo muuttaa lääkkeelle annettavaa todennäköisyyttä?
• Kuinka samanaikaisten lääkkeiden vaikutus erotetaan epäillyn lääkkeen vaikutuksesta?
• Miksi puuttuva tieto vaihtoehdoista niin usein johtaa ei-ratkaisevaan päätelmään?

Key concepts

• Haittatapahtumien differentiaalidiagnoosi
• Perussairaus kilpailevana syynä
• Liitännäissairaudet ja sairauden luonnollinen kulku
• Samanaikaiset lääkitykset ja lääke-lääkevuorovaikutukset
• Indikaatioon liittyvä sekoittuminen
• Sattuma ja yhteensattuma
• Puuttuvan tiedon vaikutus päätelmään

Mechanisms

Kausaliteetin arvioinnissa epäiltyä lääkettä punnitaan kaikkia uskottavia ei-lääkkeellisiä selityksiä vasten. Potilaan perussairaus tai sen luonnollinen eteneminen voi tuottaa saman kliinisen kuvan; liitännäissairaudet ja väliaikaiset sairaudet voivat vaikuttaa; muut samanaikaisesti käytetyt lääkkeet voivat olla todellinen aiheuttaja tai olla vuorovaikutuksessa epäillyn lääkkeen kanssa; ja jotkut näennäiset yhteydet ovat yksinkertaisesti sattumanvaraisia. Indikaatioon liittyvä sekoittuminen (confounding by indication) on erityinen sudenkuoppa, koska reseptin kirjoittamiseen johtanut tila voi itsessään aiheuttaa tapahtuman. Kun uskottava vaihtoehtoinen selitys on olemassa, lääkkeelle annettu todennäköisyys pienenee; kun vaihtoehtoja on etsitty ja suljettu pois, se kasvaa. Koska raporteista puuttuvat usein tarvittavat tiedot kilpailevien syiden arvioimiseksi, arvioinnit päätyvät usein väliaikaisiin tai luokittelemattomiin kategorioihin (Naranjo 1981; Karch & Lasagna 1977).

Clinical relevance

Vaihtoehtoisten syiden riittävän poissulkemisen arvioiminen on olennaista tapausselostusten ja signaalien tulkinnassa, sillä huomioimaton kilpaileva selitys voi suurentaa tai pienentää näennäistä lääkevaikutusta. Artikkeli kuvaa, kuinka vaihtoehtoja punnitaan osana näytön arviointia, eikä se ole perusta yksittäisille diagnostisille tai hoitopäätöksille.

Evidence & guidelines

Jäsennellyt työkalut sisältävät vaihtoehtoiset syyt nimenomaisesti: Naranjon algoritmi kysyy, olisivatko muut tekijät voineet aiheuttaa reaktion (Naranjo 1981), ja haittavaikutusten operatiiviset määritelmät edellyttävät, ettei tapahtumaa selitä kokonaan sairaus tai muu hoito (Karch & Lasagna 1977; Edwards & Aronson 2000). Systemaattisessa arvioinnissa on todettu, että epäjohdonmukainen vaihtoehtoisten syiden käsittely on yksi syy siihen, miksi eri menetelmät päätyvät eri johtopäätöksiin samassa tapauksessa (Hutchinson & Lane 1989).

History

Sen tunnistaminen, että sairaus ja samanaikainen lääkitys voivat jäljitellä lääkkeen vaikutuksia, on olennainen osa kliinistä diagnostiikkaa, ja haittavaikutusten arvioinnin formalisointi 1970-luvulla teki vaihtoehtoisten syiden poissulkemisesta nimenomaisen kriteerin. Karch ja Lasagna sisällyttivät sen operatiiviseen määritelmäänsä, ja Naranjon vuoden 1981 algoritmi pisteytti sen suoraan, mikä vahvisti differentiaalidiagnoosin pysyväksi osaksi kausaliteetin arviointia.

Debates

Kuinka aktiivisesti vaihtoehtoisia syitä tulisi etsiä ennen kuin tapahtuma yhdistetään lääkkeeseen?

Kaikkien kilpailevien syiden ehdoton poissulkeminen voi tehdä useimmista spontaaneista ilmoituksista luokittelemattomia, kun taas heikon poissulkemisen hyväksyminen suurentaa näennäisiä lääkevaikutuksia; vaihtoehtojen epäjohdonmukainen käsittely eri menetelmissä on tunnistettu niiden erimielisyyden ja rajallisen toistettavuuden lähteeksi.

Key figures

• Cesar A. Naranjo
• Fred E. Karch
• Louis Lasagna
• I. Ralph Edwards
• Jeffrey K. Aronson

Seminal works

• naranjo-1981
• karch-lasagna-1977

Frequently asked questions

Miksi vaihtoehtoiset syyt on otettava huomioon kausaliteetin arvioinnissa?

Koska perussairaus, liitännäissairaudet, muut lääkkeet ja sattuma voivat tuottaa saman tapahtuman kuin lääke, kausaliteettipäätelmän vahvuus riippuu siitä, kuinka hyvin nämä kilpailevat selitykset on punnittu ja suljettu pois.

Mitä indikaatioon liittyvä sekoittuminen tarkoittaa tässä yhteydessä?

Se on tilanne, jossa lääkkeen määräämiseen johtanut tila on itsessään haittatapahtuman aiheuttaja, jolloin lääke voi vaikuttaa syylliseltä, vaikka todellinen selitys on perussairaus.