Agonismi, antagonismi ja osittaisagonismi

Samaan reseptoriin sitoutuvat lääkkeet voivat toimia vastakkaisilla tavoilla. Agonisti aktivoi reseptorin ja tuottaa vasteen; antagonisti sitoutuu aktivoimatta sitä ja estää agonistien vaikutuksen; osittaisagonisti aktivoi reseptorin, mutta pystyy tuottamaan vain submaksimaalisen vasteen myös täydellä miehityksellä. Nämä kategoriat yhdessä inversioagonismin kanssa luokittelevat lääkkeet sen mukaan, mitä niiden sitoutuminen tekee reseptorin aktiivisuudelle.

Definition

Agonisti sitoutuu ja aktivoi reseptorin tuottaen vasteen; antagonisti sitoutuu aktivoimatta ja vähentää agonistien vaikutusta; osittaisagonisti sitoutuu ja aktivoi reseptorin, mutta tuottaa vain submaksimaalisen enimmäisvaikutuksen; inversiagonisti vähentää konstitutiivist a (agonistista riippumatonta) reseptoriaktiivisuutta alle lähtötason.

Scope

Tämä aihe määrittelee täyden, osittaisen ja inversioagonismin sekä kilpailevan ja ei-kilpailevan antagonismin, selittää kunkin molekulaarisen perustan affiniteetin ja tehon kannalta ja hahmottaa, miten ne ilmenevät annos-vastekäyrissä. Kyseessä on viite- ja opetusmateriaali, eikä se suosittele yksittäisiä lääkkeitä tai hoitoja.

Core questions

• Mikä erottaa agonistin, antagonistin ja osittaisagonistin molekulaarisella tasolla?
• Miten kilpaileva ja ei-kilpaileva (sekä reversiibeli ja irreversiibeli) antagonismi eroavat toisistaan?
• Miksi osittaisagonisti voi toimia antagonistina täyden agonistin läsnä ollessa?
• Mikä on inversiagonisti, ja mitä se tarkoittaa konstitutiivis en reseptoriaktiivisuuden kannalta?

Key concepts

• Täysi agonisti
• Osittaisagonisti
• Antagonisti (kilpaileva ja ei-kilpaileva)
• Reversiibeli suhteessa irreversiibiliin antagonismiin
• Inversiagonisti ja konstitutiivis en aktiivisuus
• Voitettavissa oleva suhteessa voittamattomaan salpaukseen
• Biased agonismi (funktionaalinen selektiivisyys)
• Schild-analyysi

Key theories

Kahden tilan (ja laajennettu) reseptorimallit

Reseptoreita mallinnetaan tasapainotilana inaktiivisen ja aktiivisen konformaation välillä; agonistit sitoutuvat mieluusti aktiiviseen tilaan ja vakauttavat sen, antagonistit sitoutuvat siirtämättä tasapainoa, osittaisagonistit siirtävät sitä puutteellisesti ja inversioagonistit vakauttavat inaktiivisen tilan; tämä selittää ligandin tehon täyden kirjon, mukaan lukien vaikutukset konstitutiivis een aktiivisuuteen.

Agonismin operationaalinen luokittelu

Blackin ja Leffin operationaalinen malli ilmaisee agonistikäyttäytymisen affiniteetin ja transduktori- (teho)termin avulla, joten täysi agonismi, osittaisagonismi ja antagonismi muodostuvat jatkumoksi tehon arvoilla eivätkä ole jäykästi erillisiä kategorioita.

Mechanisms

Reseptoreilla olevilla ligandeilla on erilainen teho. Täysagonistilla on korkea teho, ja se vakauttaa reseptorin aktiivisen konformaation tuottaen kudoksen enimmäisvasteen; osittaisagonistilla on keskitason teho, eikä se pysty tuottamaan enimmäisvastetta edes täydellä miehityksellä, joten täyden agonistin läsnä ollessa se laskee kokonaisvastetta ja käyttäytyy osittaisantagonistina. Kilpaileva antagonisti sitoutuu reversiibelisti samaan paikkaan, omaa nollatehon ja siirtää agonistin pitoisuus-vastekäyrää oikealle ylitettävällä tavalla (Schild-analyysin perusta); ei-kilpaileva tai irreversiibeliä antagonisti laskee enimmäisvastetta. Inversiagonisti vähentää reseptoriaktiivisuutta konstitutiivis en lähtötason alapuolelle. Biased agonismin tunnistaminen, jossa ligandi aktivoi joitakin loppupään signaalireittejä (esimerkiksi G-proteiini-signalointi suhteessa arrestiinisignalointiin) enemmän kuin muita, tarkensi yksinkertaista agonisti-antagonistidikotomiaa. Näiden termien standardoidut määritelmät ylläpitää kansainvälinen farmakologian nimikkeistö.

Clinical relevance

Lääkkeen luokittelu agonistiksi, antagonistiksi, osittaisagonistiksi tai inversioagonistiksi kuvaa, miten se muuttaa kohteensa aktiivisuutta suhteessa endogeeniseen signalointiin — esimerkiksi jäljitteleekö, estääkö vai korvaakoosa se luonnollista välittäjäainetta. Tämä merkintä on käsitteellinen ja opetuksellinen eikä tarjoa ohjausta tällaisten lääkkeiden valintaan tai annostukseen.

Evidence & guidelines

IUPHAR:n reseptoreiden nimikkeistö- ja lääkeluokituskomitea määrittelee agonistin, osittaisagonistin, inversioagonistin ja antagonistin sekä antagonistien tehoanalyysissä käytetyt symbolit (kuten pA2), tarjoten standardoidun terminologian lääkevaikutuksen luokittelemiseksi reseptoreilla.

History

Ariens (intrinsinen aktiivisuus) ja Stephenson (teho) loivat 1950-luvulla käsitteellisen perustan täysien ja osittaisagonistien sekä antagonistien erottamiselle toisistaan. Schild kehitti kilpailevan antagonismin kvantitatiivisen analyysin, ja Blackin työ reseptoriantagonistien parissa osoitti selektiivisen salpaajan terapeuttisen merkityksen. Konstitutiivis en reseptoriaktiivisuuden myöhempi löytäminen johti inversiagonismiin, ja Lefkowitzin tutkimusryhmän arrestiiniriippuvaisen signaloinnin tutkimukset vahvistivat biased agonismin luokittelun edelleen täydentävänä tekijänä.

Debates

Kuinka todellinen ja hyödyllinen biased agonismi on?

Ligandit voivat aktivoida joitakin loppupään reittejä mieluummin kuin muita samalla reseptorilla, mikä viittaa mahdollisuuteen erottaa halutut ei-toivotuista vaikutuksista; vinoutuman luotettava kvantifiointi ja sen kääntäminen ennustettaviksi lopputuloksiksi on kuitenkin edelleen metodologisesti kiistelty aihe.

Key figures

• Robert Stephenson
• Everardus Ariens
• James Black
• Heinz Otto Schild
• Robert Lefkowitz

Seminal works

• black-leff-1983
• stephenson-1956
• lefkowitz-2005

Frequently asked questions

Miten osittaisagonisti voi toimia myös antagonistina?

Koska osittaisagonisti miehittää reseptoreita, mutta tuottaa vain submaksimaalisen vasteen, se kilpailee täyden agonistin kanssa samoista paikoista; täyden agonistin läsnä ollessa se laskee kokonaisvastetta, joten se käyttäytyy funktionaalisesti antagonistina samalla kun tuottaa itse jonkin vasteen.

Mikä on inversiagonisti?

Inversiagonisti sitoutuu reseptoriin, jolla on jonkin verran basaalista (konstitutiivist a) aktiivisuutta, ja vähentää tuota aktiivisuutta lepotason alapuolelle tuottaen agonistiin nähden vastakkaissuuntaisen vaikutuksen eikä pelkästään estä agonistien toimintaa.