Agonismi, antagonismi ja teho
Agonismi, antagonismi ja teho ovat keskeisiä käsitteitä, jotka kuvaavat lääkeyhdisteen toimintaa sen sitouduttua reseptoriinsa. Affiniteetti määrää, sitoutuuko ligandi; teho määrää, mitä tapahtuu seuraavaksi — aktivoiko sitoutuminen reseptorin (agonismi), aktivoiko se sen osittain (osittaisagonismi), estääkö se muiden ligandien toiminnan (antagonismi) vai vaimentaako se konstitutiivist a aktiivisuutta (inversiagonismi). Tämä ala kokoaa farmakologian käyttämän sanaston ja kvantitatiivisen viitekehyksen lääkevaikutuksen luokittelemiseksi reseptoreilla.
Definition
Agonismi on ligandin ominaisuus, jonka perusteella se aktivoi reseptorin tuottaen vasteen; antagonismi on ligandin ominaisuus, jonka perusteella se miehittää reseptorin tai muuntaa sitä aktivoimatta sitä, vähentäen näin agonistien vaikutusta; teho on parametri, joka kvantifioi sitoutuneen ligandin kyvyn muuttaa reseptorin käyttäytymistä, erottaen agonistit (positiivinen teho) neutraaleista antagonisteista (nolla teho) ja inversioagonisteista (negatiivinen teho).
Scope
Ala perehdyttää lukijan koko reseptorivälitteisen lääkevaikutuksen kirjoon: täysiin ja osittaisiin agonisteihin, kilpaileviin ja muihin antagonisteihin, konstitutiivist i aktiivisiin reseptoreihin vaikuttaviin inversioagonisteihin sekä moderniin käsitykseen siitä, että sama reseptori voi ohjautua kohti erilaisia signalointilopputuloksia (biased agonismi). Se on käsitteellinen ja metodologinen viiteaineisto farmakodynamiikan alalla eikä opas lääkkeen valintaan tai annostukseen.
Sub-topics
Core questions
- Mikä erottaa affiniteetin tehosta kuvattaessa lääke-reseptori-vuorovaikutusta?
- Miten agonistit, antagonistit ja inversioagonistit luokitellaan yhdelle tehojatkumolle?
- Miten operationaalinen malli kytkee havaitun vasteen agonistin pitoisuus-vaikutussuhteeseen?
- Miksi sama reseptori voi tuottaa erilaisia vasteita riippuen siitä, mikä ligandi sen aktivoi?
Key concepts
- Affiniteetti suhteessa tehoon
- Intrinsinen aktiivisuus
- Täysi agonisti
- Osittaisagonisti
- Kilpaileva antagonisti
- Inversiagonisti
- Konstitutiivis en (basaalinen) reseptoriaktiivisuus
- Vinoutunut agonismi (funktionaalinen selektiivisyys)
- Varareseptorit ja reseptorireservi
Key theories
- Operationaalinen (Black-Leff) agonismimalli
- Kytkee havaitun kudosvasteen agonistipitoisuuteen affiniteettikertoimen ja tehotermin (transduktiosuhde) kautta, erottaen lääkeainekohtaiset ominaisuudet järjestelmäriippuvaisista tekijöistä ja tarjoten kvantitatiivisen perustan agonistien vertailulle.
- Affiniteetin ja tehon erottelu
- Käsittelee sitoutumista (affiniteetti) ja sitoutumisen seurauksia (teho) loogisesti erillisinä parametreina, mahdollistaen sen, että samankaltaisen affiniteetin omaavat ligandit voivat erota huomattavasti tuottamassaan vasteessa.
Mechanisms
Lääkeyhdisteen vaikutus reseptorissa jaetaan tavanomaisesti kahteen vaiheeseen: sitoutumiseen, jota ohjaa affiniteetti, ja sitoutumisen aiheuttamaan reseptorin tilamuutokseen, jota ohjaa teho. Täysi agonisti tuottaa järjestelmän enimmäisvasteen; osittaisagonisti tuottaa submaksimaalisen vasteen myös täydellä miehityksellä; neutraali antagonisti sitoutuu muuttamatta reseptorin aktiivisuutta ja estää agonisteja; inversiagonisti vähentää reseptorin signalointia alle sen ligandittoman (konstitutiivis en) lähtötason. Blackin ja Leffin operationaalinen malli formalisoi sen, miten havaittu vaste kytkeytyy miehitykseen tehokertoimella, kun taas myöhempi tutkimus on tunnistanut, että ligandit voivat vakauttaa erillisiä aktiivisia konformaatioita, joten teho ei ole yksittäinen luku vaan voi vaihdella useilla poluilla, joihin reseptori kytkeytyy.
Clinical relevance
Nämä käsitteet ovat perustana sille, miten laajojen lääkeryhmien — reseptoriagonistien, -salpaajien ja osittaisagonistien — vaikutuksia kuvataan koko farmakologian alalla, ja ne selittävät esimerkiksi, miksi osittaisagonisti voi toimia funktionaalisena antagonistina täyden agonistin läsnä ollessa. Ala on viiteaineistoa lääkkeluokittelun ja vaikutusmekanismin ymmärtämiseksi; se kuvaa, miten lääkevaikutus käsitteellistetään, eikä se ole perusta yksilöllisille lääkemääräys- tai annostuspäätöksille.
Evidence & guidelines
Tämän alan terminologia noudattaa kansainvälisen farmakologiaunionin (IUPHAR) reseptoreiden nimikkeistöä ja kvantitatiivista farmakologiaa koskevien komiteoiden suosituksia, jotka määrittelevät agonistin, antagonistin, tehon ja niihin liittyvät symbolit johdonmukaiseen käyttöön tieteellisessä kirjallisuudessa.
History
Agonismin ja antagonismin sanasto kasvoi 1900-luvun alkupuoliskon reseptoriteorian ja miehitysmallien pohjalta, tarkentui affiniteetin ja tehon käsitteellisellä erottelulla vuosisadan puolivälissä ja sai eksplisiittisen kvantitatiivisen perustan Blackin ja Leffin operationaalisesta mallista vuonna 1983. Konstitutiivis en reseptoriaktiivisuuden ja inversiagonismin löytäminen sekä myöhemmin ligandin vinoutunut signalointi laajensivat viitekehyksen vähitellen yksinkertaisen agonisti-antagonistidikotomian ulkopuolelle.
Key figures
- James W. Black
- Paul Leff
- Terry Kenakin
- David Colquhoun
- Richard R. Neubig
Related topics
Seminal works
- black-leff-1983
- colquhoun-1998
- neubig-2003
Frequently asked questions
- Mitä eroa on affiniteetilla ja teholla?
- Affiniteetti kuvaa, kuinka tiiviisti ligandi sitoutuu reseptoriinsa, kun taas teho kuvaa, mitä sitoutunut ligandi tekee reseptorin aktiivisuudelle. Kaksi lääkettä voi sitoutua yhtä hyvin mutta erota teholtaan siten, että toinen toimii agonistina ja toinen antagonistina.
- Onko antagonisti sama kuin inversiagonisti?
- Ei. Neutraali antagonisti sitoutuu muuttamatta reseptorin aktiivisuutta ja yksinkertaisesti estää agonistit, kun taas inversiagonisti aktiivisesti vähentää reseptorin signalointia alle sen lähtötason, mikä on merkityksellistä vain, kun reseptorilla on konstitutiivist a aktiivisuutta.