طبقهبندی و آمیختگی جمعیت
طبقهبندی جمعیت به معنای وجود تفاوتهای سیستماتیک در تبار ژنتیکی بین گروههای مقایسهشده در یک مطالعه ژنتیکی است، و آمیختگی به معنای ترکیب تبارها در میان افراد از جمعیتهایی است که قبلاً از هم جدا بودهاند. هر دو اینها ساختار جمعیتی ایجاد میکنند که میتواند مطالعات ارتباط ژنتیکی را مخدوش کند و پیوندهای کاذب بین یک واریانت و یک بیماری ایجاد کند، صرفاً به این دلیل که هم فراوانی آلل و هم خطر بیماری بر اساس تبار متفاوت است.
Definition
طبقهبندی جمعیت، مخدوشکنندگی در یک مطالعه ارتباط ژنتیکی است که ناشی از تفاوتهای تباری بین گروههاست، که در آن فراوانی آلل و خطر بیماری هر دو در زیرجمعیتها متفاوت است؛ آمیختگی به معنای وجود تبار ژنتیکی از دو یا چند جمعیت متمایز تاریخی در افراد است، که منبع مرتبطی از ساختار است.
Scope
این موضوع به چگونگی پیدایش ساختار جمعیت، چرایی مخدوش کردن مطالعات ارتباط ژنتیکی مورد-شاهد، و روشهای اصلی مورد استفاده برای شناسایی و تنظیم آن میپردازد. این موضوع به عنوان یک مبحث روششناختی در اپیدمیولوژی ژنتیکی — مربوط به اعتبار مطالعه — و نه به عنوان بیانیهای درباره زیستشناسی یا رتبهبندی گروههای جمعیت انسانی ارائه شده است.
Core questions
- آیا گروههای مقایسهشده در یک مطالعه ژنتیکی از یک جمعیت زمینهای یکسان گرفته شدهاند؟
- آیا یک ارتباط ظاهری واریانت-بیماری میتواند به جای علیت، با تبار توضیح داده شود؟
- چگونه میتوان ساختار جمعیت را از دادههای ژنتیکی تشخیص داد؟
- چگونه میتوان آزمونهای ارتباطی را تنظیم کرد تا ساختار، مثبتهای کاذب را افزایش ندهد؟
Key concepts
- مخدوشکنندگی توسط تبار
- ساختار و زیرساختار جمعیت
- آمیختگی
- تفاوتهای فراوانی آلل
- کنترل ژنومی
- تحلیل مؤلفههای اصلی تبار
- مدلهای مختلط برای خویشاوندی
Mechanisms
اگر موارد و کنترلها در یک مطالعه ارتباطی از نظر تبار متفاوت باشند، هر واریانتی که فراوانی آن بین آن گروههای تباری متفاوت باشد، با بیماری مرتبط به نظر میرسد هرگاه خطر بیماری نیز بین گروهها متفاوت باشد، حتی زمانی که واریانت هیچ نقش سببی نداشته باشد. این مخدوشکنندگی کلاسیک است، با تبار ژنتیکی به عنوان عامل مخدوشکننده. روشها با اندازهگیری و تنظیم تبار به آن میپردازند: کنترل ژنومی آمار آزمون را با استفاده از یک عامل تورم که از بسیاری از نشانگرها تخمین زده میشود، مقیاسبندی مجدد میکند؛ تحلیل مؤلفههای اصلی تبار را از ژنوتیپهای سراسر ژنوم خلاصه میکند و آن مؤلفهها را به عنوان کوواریانسها شامل میشود؛ و مدلهای مختلط هم ساختار گسترده و هم خویشاوندی پنهان را در نظر میگیرند. آمیختگی، که در آن افراد دارای تبار مختلط هستند، میتواند با رویکردهای مرتبطی که تبار محلی یا جهانی را تخمین میزنند، مدیریت شود.
Clinical relevance
کنترل ساختار جمعیت برای اعتبار شواهد ارتباط ژنتیکی که درک خطر بیماری مزمن را شکل میدهد، ضروری است، زیرا طبقهبندی کنترلنشده میتواند ارتباطات کاذبی ایجاد کند که تحقیقات بعدی را گمراه کند. به عنوان یک موضوع مرجع، این مدخل تهدیدی برای اعتبار مطالعه و نحوه رسیدگی به آن را توضیح میدهد؛ این مدخل راهنمایی برای آزمایش یا تفسیر ژنتیکی فردی ارائه نمیدهد.
Epidemiology
نگرانی در مورد طبقهبندی با افزایش مقیاس مطالعات ارتباط ژنتیکی افزایش یافت، زیرا حتی تفاوتهای تباری اندک بین موارد و کنترلها میتواند نرخ مثبت کاذب را در بسیاری از واریانتهای آزمایش شده در یک مطالعه سراسر ژنوم افزایش دهد. توسعه کنترل ژنومی و متعاقباً تنظیم مؤلفههای اصلی و مدل مختلط، مطالعات ارتباطی بزرگ چندتباری را در حالی که نرخ مثبت کاذب کنترل شده بود، امکانپذیر ساخت.
History
آگاهی از اینکه تبار میتواند مطالعات ارتباطی را مخدوش کند، پیش از دوران ژنومی وجود داشت، اما راهحلهای عملی در اواخر دهه ۱۹۹۰ و ۲۰۰۰ پدیدار شد. پریچارد و روزنبرگ استفاده از نشانگرهای غیرمرتبط را برای تشخیص طبقهبندی پیشنهاد کردند، دولین و رودر کنترل ژنومی را برای تصحیح آمار آزمون متورم معرفی کردند، و پرایس و همکاران در سال ۲۰۰۶ نشان دادند که تحلیل مؤلفههای اصلی میتواند به طور کارآمد طبقهبندی را در مطالعات ارتباطی سراسر ژنوم تصحیح کند، رویکردی که به یک رویه استاندارد تبدیل شد.
Debates
- تا چه حد تنظیم آماری میتواند مخدوشکنندگی ناشی از تبار را از بین ببرد؟
- کنترل ژنومی، مؤلفههای اصلی، و مدلهای مختلط تورم ناشی از ساختار جمعیت را کاهش میدهند، اما بحث بر سر مخدوشکنندگی باقیمانده از ساختار ریزمقیاس یا اخیر و همچنین بر سر اینکه این تصحیحات چقدر خوب در جمعیتهای متنوع و آمیخته منتقل میشوند، ادامه دارد.
Key figures
- Jonathan Pritchard
- Noah Rosenberg
- Bernie Devlin
- Kathryn Roeder
- Alkes Price
- David Reich
Related topics
Seminal works
- pritchard-rosenberg-1999
- devlin-roeder-1999
- price-2006
Frequently asked questions
- چرا طبقهبندی جمعیت باعث ارتباطات کاذب میشود؟
- هنگامی که موارد و کنترلها از نظر تبار متفاوت هستند، واریانتهایی که صرفاً در فراوانی بین گروههای تباری متفاوت هستند، میتوانند با بیماری مرتبط به نظر برسند هرگاه خطر بیماری نیز بر اساس تبار متفاوت باشد، بنابراین این ارتباط نشاندهنده مخدوشکنندگی توسط تبار است تا یک اثر سببی واریانت.
- مطالعات مدرن چگونه ساختار جمعیت را تصحیح میکنند؟
- رویکردهای رایج، تبار را از دادههای سراسر ژنوم تخمین میزنند و آن را تنظیم میکنند، به عنوان مثال با گنجاندن مؤلفههای اصلی تبار به عنوان کوواریانسها، اعمال کنترل ژنومی برای مقیاسبندی مجدد آمار آزمون، یا استفاده از مدلهای مختلط که خویشاوندی و ساختار را در نظر میگیرند.