ژنتیک جمعیت و استعداد ابتلا به بیماریهای مزمن
ژنتیک جمعیت و استعداد ابتلا به بیماریهای مزمن، حوزهای از اپیدمیولوژی بیماریهای مزمن است که به بررسی چگونگی تأثیر تنوع ژنتیکی ارثی، که در بین جمعیتها توزیع شده است، بر تفاوتها در خطر ابتلا به بیماریهای غیرواگیر مانند بیماریهای قلبی عروقی، دیابت نوع ۲ و سرطان میپردازد. این حوزه، اپیدمیولوژی ژنتیک کلاسیک — که سهم ارثی خطر بیماری را کمیسازی میکند — را با ژنومیک مدرن، که واریانتهای خاص درگیر را شناسایی و مشخص میکند، پیوند میدهد.
Definition
ژنتیک جمعیت و استعداد ابتلا به بیماریهای مزمن، مطالعه چگونگی تأثیر تنوع ژنتیکی در حال تفکیک در جمعیتها بر توزیع و خطر ارثی بیماریهای مزمن و غیرواگیر است که تخمین وراثتپذیری، تعامل ژن-محیط و ساختار جمعیت را یکپارچه میکند.
Scope
این حوزه چگونگی تجمع استعداد ابتلا به بیماریهای مزمن شایع در خانوادهها و تقسیم آن به مؤلفههای ارثی و محیطی، چگونگی عمل ژنها و محیطها با یکدیگر به جای انزوا، و چگونگی تأثیر ساختار ژنتیکی جمعیتهای انسانی بر مطالعات همبستگی و پیچیدگی آنها را پوشش میدهد. این حوزه، استعداد ژنتیکی را به عنوان یک موضوع در سطح جمعیت و روششناختی در اپیدمیولوژی در نظر میگیرد، نه به عنوان مبنایی برای مشاوره ژنتیک بالینی.
Sub-topics
Core questions
- چه کسری از تغییرات در خطر یک بیماری مزمن به تفاوتهای ژنتیکی ارثی نسبت داده میشود؟
- کدام واریانتهای ژنتیکی با استعداد ابتلا مرتبط هستند و چه مقدار از خطر ارثی را توضیح میدهند؟
- چگونه عوامل ژنتیکی و محیطی با هم ترکیب میشوند تا تعیین کنند چه کسی به بیماری مبتلا میشود؟
- چگونه ساختار ژنتیکی جمعیتها بر اعتبار مطالعات همبستگی ژنتیکی تأثیر میگذارد؟
Key concepts
- وراثتپذیری و تجمع خانوادگی
- وراثت پیچیده (پلیژنیک) در مقابل مندلی
- واریانتهای شایع و ایده بیماری شایع/واریانت شایع
- وراثتپذیری گمشده
- تعامل ژن-محیط
- طبقهبندی جمعیت و آمیختگی
- مطالعه همخوانی سراسر ژنوم (GWAS)
- خطر پلیژنیک
Mechanisms
اکثر بیماریهای مزمن صفات پیچیدهای هستند: به جای اینکه توسط یک ژن واحد ایجاد شوند، خطر آنها تحت تأثیر بسیاری از واریانتهای ژنتیکی با اثرات فردی کوچک همراه با مواجهههای محیطی است. اپیدمیولوژی ژنتیک ابتدا ثابت میکند که خطر در خانوادهها تجمع مییابد و وراثتپذیری را تخمین میزند، سپس از مطالعات همخوانی سراسر ژنوم برای نقشهبرداری واریانتهای مؤثر استفاده میکند. از آنجا که واریانتهای شناسایی شده معمولاً تنها بخشی از وراثتپذیری تخمین زده شده — مشکل «وراثتپذیری گمشده» — را توضیح میدهند، این حوزه همچنین واریانتهای نادرتر، تغییرات ساختاری، تعامل ژن-محیط و محدودیتهای خود وراثتپذیری را در نظر میگیرد. در تمام این موارد، اجداد ژنتیکی و ساختار جمعیت مورد مطالعه باید در نظر گرفته شوند، زیرا تفاوت در فراوانی آللها بین گروهها میتواند همبستگیها را ایجاد یا پنهان کند.
Clinical relevance
درک سهم ژنتیکی در بیماریهای مزمن به توضیح اینکه چرا خطر در خانوادهها تجمع مییابد و بین جمعیتها متفاوت است، کمک میکند و زیربنای توسعه نمرات خطر پلیژنیک و حوزه گستردهتر پزشکی ژنومیک است. به عنوان یک حوزه مرجع، این بخش چگونگی مطالعه استعداد ارثی در سطح جمعیت را توصیف میکند؛ این حوزه منابع خطر را مشخص میکند تا اینکه توصیههای تشخیصی، غربالگری یا درمانی فردی ارائه دهد.
Epidemiology
مطالعات دوقلو و خانواده وراثتپذیری قابل توجه اما جزئی را برای بسیاری از بیماریهای مزمن نشان دادهاند، در حالی که گروههای بزرگ دوقلو به طور همزمان نقش اصلی عوامل غیرارثی را نشان دادهاند — برای مثال، تحلیلهای گروههای دوقلو نوردیک اکثریت خطر سرطان را به عوامل محیطی به جای عوامل ارثی نسبت دادهاند. مطالعات همخوانی سراسر ژنوم در دو دهه گذشته هزاران واریانت مرتبط با بیماریهای مزمن شایع را شناسایی کردهاند، اگرچه هر یک معمولاً تغییر کوچکی در خطر ایجاد میکنند.
History
این حوزه از اپیدمیولوژی کمی و ژنتیک کلاسیک رشد کرد، جایی که مطالعات دوقلو و خانواده خطر بیماری را به مؤلفههای ژنتیکی و محیطی تقسیم میکردند. تکمیل ژنوم انسان و ظهور آرایههای ژنوتیپینگ متراکم در دهه ۲۰۰۰ مطالعات همخوانی سراسر ژنوم را امکانپذیر ساخت و این حوزه را از تخمین وراثتپذیری به نقشهبرداری واریانتهای خاص تغییر داد. این شناخت که واریانتهای کشف شده تنها کسری از وراثتپذیری تخمین زده شده را توضیح میدهند، که در سنتز سال ۲۰۰۹ مانولیو و همکارانش بیان شد، بخش عمدهای از برنامه تحقیقاتی بعدی را تعریف کرد.
Debates
- «وراثتپذیری گمشده» بیماریهای مزمن کجاست؟
- واریانتهای شناسایی شده توسط مطالعات اولیه همخوانی سراسر ژنوم تنها بخشی از وراثتپذیری تخمین زده شده از مطالعات خانوادگی را توضیح دادند، که منجر به بحث در مورد اینکه آیا این شکاف منعکسکننده بسیاری از واریانتهای شایع کشف نشده، واریانتهای نادر با اثر بزرگتر، تعامل ژن-محیط، یا وراثتپذیری بیش از حد تخمین زده شده است، شد.
Key figures
- Peter Visscher
- Teri Manolio
- Naomi Wray
- Francis Collins
Related topics
Seminal works
- visscher-2008
- manolio-2009
- visscher-2017
Frequently asked questions
- آیا استعداد ژنتیکی به معنای اجتنابناپذیر بودن یک بیماری مزمن است؟
- خیر. برای بیماریهای مزمن شایع، واریانتهای ارثی معمولاً خطر را به طور متوسط تغییر میدهند و همراه با عوامل محیطی و سبک زندگی عمل میکنند، بنابراین استعداد ژنتیکی احتمال بیماری را در جمعیتها توصیف میکند نه قطعیت آن را برای هر فرد.
- این حوزه چه تفاوتی با ژنتیک پزشکی اختلالات تکژنی دارد؟
- ژنتیک پزشکی اغلب با اختلالات نادر ناشی از جهشهای تکژنی با نفوذپذیری بالا سروکار دارد، در حالی که این حوزه بیماریهای مزمن شایع را مطالعه میکند که معمولاً پلیژنیک هستند، با خطری که در بین بسیاری از واریانتها با اثر کوچک و در تعامل با محیط پخش شده است.