پیامرسانی فسفاتیدیلاینوزیتول
پیامرسانی فسفاتیدیلاینوزیتول از خانوادهای از فسفولیپیدهای غشایی — فسفواینوزیتیدها — هم به عنوان منابع پیامرسان ثانویه تنظیمشده و هم به عنوان نشانههای لنگرگاهی که پروتئینهای پیامرسان را به غشاهای خاص جذب میکنند، استفاده میکند. فسفوریلاسیون برگشتپذیر گروه سر اینوزیتول، گونههای لیپیدی متمایزی را تولید میکند که فرآیندهایی از پیامرسانی فاکتور رشد تا ترافیک غشایی را سازماندهی میکنند.
Definition
پیامرسانی فسفاتیدیلاینوزیتول عبارت است از فسفوریلاسیون، هیدرولیز و دفوسفوریلاسیون تنظیمشده فسفولیپیدهای اینوزیتول در غشاهای سلولی برای تولید پیامرسانهای ثانویه و جایگاههای لنگرگاهی لیپیدی که پیامرسانی درونسلولی را کنترل میکنند.
Scope
این موضوع ساختار و تبدیل متقابل فسفواینوزیتیدها، دو شاخه بهترین توصیفشده از پیامرسانی آنها — تولید پیامرسانهای ثانویه محلول توسط فسفولیپاز C و تولید لیپیدهای ۳-فسفریلهشده توسط PI3-کیناز — و چگونگی خواندن این سیگنالها توسط دامنههای متصلشونده به لیپید را پوشش میدهد. ارتباطات بیماریهای پاییندستی فقط به عنوان زمینه مرجع هستند.
Core questions
- گونههای مختلف فسفواینوزیتید چگونه تولید و به یکدیگر تبدیل میشوند؟
- فسفواینوزیتیدها چگونه هم به عنوان پیشسازهای پیامرسان ثانویه و هم به عنوان برچسبهای آدرس غشایی عمل میکنند؟
- شاخه PI3-کیناز چگونه به عوامل اجرایی پاییندستی متصل میشود؟
Key concepts
- فسفاتیدیلاینوزیتول و مشتقات فسفریلهشده آن (PIPs)
- فسفولیپاز C، IP3 و دیآسیلگلیسرول
- فسفواینوزیتید ۳-کیناز (PI3K)
- PIP3 به عنوان یک سیگنال لنگرگاهی غشایی
- جذب عوامل اجرایی توسط دامنه PH
- فسفاتازهای لیپیدی (مانند واکنش PTEN) به عنوان تنظیمکنندههای متقابل
Mechanisms
فسفاتیدیلاینوزیتول دارای یک گروه سر اینوزیتول است که هیدروکسیلهای آن میتوانند به طور برگشتپذیر در چندین موقعیت فسفریله شوند و مجموعهای از گونههای فسفواینوزیتید متمایز را تولید کنند که غشاهای مختلف را نشانهگذاری کرده و پروتئینهای خاصی را جذب میکنند (Di Paolo & De Camilli, 2006). در یک شاخه، فسفولیپاز C، فسفاتیدیلاینوزیتول ۴،۵-بیسفسفات را به پیامرسان محلول اینوزیتول تریسفسفات (IP3) که کلسیم درونسلولی را آزاد میکند، و دیآسیلگلیسرول حفظشده در غشا که پروتئین کیناز C را فعال میکند، میشکافد. در شاخه دوم، فسفواینوزیتید ۳-کیناز موقعیت ۳ حلقه اینوزیتول را فسفریله میکند تا لیپیدهای ۳-فسفریلهشده مانند PIP3 را تولید کند (Vanhaesebroeck et al., 2001). PIP3 به عنوان یک سیگنال لنگرگاهی عمل میکند که پروتئینهای دارای دامنه همولوژی پلکسترین را به غشا جذب میکند و سیگنال لیپیدی را به کینازهای پاییندستی متصل میکند؛ شبکه AKT/PKB خواننده اصلی این سیگنال است و آن را در خروجیهای رشد و بقا ادغام میکند (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). فسفاتازهای لیپیدی این تغییرات را معکوس میکنند و بنابراین سیگنال را خاتمه میدهند یا شکل میدهند.
Clinical relevance
محور PI3K-AKT یکی از پرمطالعهترین شبکههای پیامرسانی رشد و بقا است و اجزای آن اغلب در تحقیقات سرطان مورد بررسی قرار میگیرند زیرا اختلال در تنظیم آنها میتواند پیامرسانی تکثیری را پایدار کند (Cantley, 2002; Manning & Toker, 2017). این مدخل مسیر را به عنوان دانش مرجع توصیف میکند و راهنمایی تشخیصی یا درمانی ارائه نمیدهد.
Evidence & guidelines
این موضوع بر اساس بررسیهای بیوشیمیایی و زیستشناسی سلولی متابولیسم فسفواینوزیتید و مسیر PI3K-AKT (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002; Di Paolo & De Camilli, 2006; Manning & Toker, 2017) استوار است تا دستورالعملهای بالینی.
History
فسفولیپیدهای اینوزیتول در دهه ۱۹۸۰ با مسیر فسفولیپاز C / IP3 / دیآسیلگلیسرول به عنوان یک سیستم پیامرسانی شناخته شدند و کشف فسفواینوزیتید ۳-کیناز و محصولات ۳-فسفریلهشده آن در اواخر دهه ۱۹۸۰ و ۱۹۹۰ شاخه اکنون مرکزی PI3K از پیامرسانی لیپیدی را گشود (Vanhaesebroeck et al., 2001; Cantley, 2002).
Key figures
- Lewis Cantley
- Bart Vanhaesebroeck
- Pietro De Camilli
- Brendan Manning
Related topics
Seminal works
- vanhaesebroeck-2001
- cantley-2002
- dipaolo-2006
Frequently asked questions
- تفاوت بین شاخههای PLC و PI3K پیامرسانی فسفواینوزیتید چیست؟
- شاخه فسفولیپاز C، PIP2 را به پیامرسان محلول IP3 و دیآسیلگلیسرول غشایی هیدرولیز میکند، در حالی که شاخه PI3K، لیپیدهای اینوزیتول را در موقعیت ۳ فسفریله میکند تا جایگاههای لنگرگاهی غشایی مانند PIP3 را ایجاد کند.
- چرا فسفواینوزیتیدها به عنوان برچسبهای آدرس غشایی توصیف میشوند؟
- گونههای فسفریلهشده مختلف در غشاهای مختلف غنی شدهاند و توسط دامنههای خاص متصلشونده به لیپید شناسایی میشوند، بنابراین به جذب پروتئینهای پیامرسان به مکان صحیح کمک میکنند.