آناتومی ژن: اگزونها، اینترونها و واریانتهای پیرایش
ژنهای یوکاریوتی تقسیم شدهاند: دستورالعملهای کدکننده پروتئین (اگزونها) توسط بخشهای غیرکدکننده (اینترونها) قطع میشوند که رونویسی میشوند اما قبل از استفاده از پیام حذف میگردند. با انتخاب اگزونهایی که باید حفظ شوند، یک ژن واحد میتواند چندین mRNA و پروتئین متمایز را از طریق پیرایش جایگزین تولید کند، که آناتومی اگزون-اینترون را به منبع اصلی پیچیدگی بیولوژیکی تبدیل میکند.
Definition
اگزونها بخشهایی از یک ژن هستند که در RNA بالغ حفظ میشوند، اینترونها بخشهای بینابینی هستند که در طول پردازش RNA حذف میشوند، و واریانتهای پیرایش (ایزوفورمها) رونویسیهای بالغ متمایزی هستند که وقتی اگزونهای یک ژن در ترکیبهای مختلف به هم متصل میشوند، تولید میگردند.
Scope
این مبحث معماری اگزون-اینترون ژنها، فرآیند پیرایش که اینترونها را حذف و اگزونها را به هم متصل میکند، و پیرایش جایگزین را به عنوان مکانیزمی که چندین واریانت رونویسی را از یک ژن تولید میکند، پوشش میدهد. این مبحث آناتومی ژن را به عنوان مرجع و ماده آموزشی در نظر میگیرد؛ مکانیسمهای بیماری پیرایش به صورت کلی و نه به عنوان راهنمای بالینی توصیف میشوند.
Core questions
- چه چیزی اگزون را از اینترون متمایز میکند؟
- چگونه پیرایش اینترونها را حذف کرده و اگزونها را به دقت به هم متصل میکند؟
- چگونه پیرایش جایگزین چندین پروتئین را از یک ژن تولید میکند؟
- چرا مختل کردن یک محل پیرایش عملکرد ژن را تغییر میدهد؟
Key concepts
- اگزون
- اینترون
- ژن تقسیم شده (قطع شده)
- پیرایش پیشساز mRNA و پیرایشگر
- محلهای دهنده و پذیرنده پیرایش
- پیرایش جایگزین
- ایزوفورم رونویسی
- اگزونهای سازنده در مقابل اگزونهای جایگزین
Mechanisms
پس از رونویسی، پیرایشگر (spliceosome) توالیها را در مرزهای اینترون — محل دهنده پیرایش (5') و پذیرنده پیرایش (3') — شناسایی کرده و هر اینترون را حذف میکند و اگزونهای مجاور را به یک RNA بالغ پیوسته متصل میسازد. از آنجایی که گنجاندن اگزون تنظیم میشود، یک ژن میتواند ترکیبهای مختلفی از اگزونهای خود را در سلولها یا شرایط مختلف مونتاژ کند و واریانتهای پیرایش جایگزین را از یک جایگاه تولید کند؛ این امر ظرفیت کدگذاری پروتئین ژنوم را به طور چشمگیری گسترش میدهد. الگوی پیرایش جایگزین خود از نظر تکاملی متغیر و بافتخاص است و به تفاوتهای بین انواع سلولها و گونهها کمک میکند.
Clinical relevance
واریانتهایی که در محلهای پیرایش قرار میگیرند یا سیگنالهای پیرایش را ایجاد یا از بین میبرند، میتوانند اگزونهای گنجانده شده را تغییر دهند و بنابراین محصول یک ژن را تغییر داده یا از بین ببرند، به همین دلیل واریانتهای مؤثر بر پیرایش یک دسته مهم در تفسیر واریانتها هستند. این مبحث مبنای ساختاری چنین اثراتی را برای مرجع و آموزش توصیف میکند و راهنمایی تشخیصی یا درمانی ارائه نمیدهد.
Epidemiology
پیرایش جایگزین گسترده است: اکثریت قریب به اتفاق ژنهای چند اگزونی انسانی بیش از یک واریانت پیرایش تولید میکنند، و شیوع و الگوی پیرایش در بافتها و گونههای مهرهداران به طور قابل توجهی متفاوت است، که آن را به یک ویژگی تقریباً جهانی بیان ژن یوکاریوتی تبدیل میکند تا یک استثنا.
Evidence & guidelines
مدل ژن تقسیم شده بر اساس اثبات مستقیم این است که توالیهای mRNA با ژنهای خود ناپیوسته هستند، و دامنه پیرایش جایگزین توسط مطالعات گسترده ترانسکریپتوم که هم شیوع و هم واگرایی تکاملی آن را در گونهها نشان میدهند، کمیسازی شده است.
History
در سال 1977 دو گروه به طور مستقل نشان دادند که mRNAهای آدنوویروس از بخشهای جدا شده در ژنوم پیرایش میشوند، که نشان داد ژنها میتوانند توسط اینترونها قطع شوند؛ این امر فرضیه همخطی را واژگون کرد و به مفهوم ژن تقسیم شده منجر شد. کارهای بعدی پیرایش را به عنوان یک فرآیند تنظیم شده و پیرایش جایگزین را به عنوان یک تولیدکننده گسترده تنوع پروتئوم تثبیت کرد.
Key figures
- Phillip Sharp
- Richard Roberts
- Susan Berget
- Benjamin Blencowe
Related topics
Seminal works
- berget-1977
- nilsen-graveley-2010
- barbosa-morais-2012
Frequently asked questions
- آیا اینترونها فقط پرکنندههای بیفایده هستند؟
- خیر. اینترونها از پیام بالغ حذف میشوند، اما سیگنالهای پیرایش را حمل میکنند، میتوانند میزبان عناصر تنظیمی و RNAهای غیرکدکننده باشند، و وجود آنها پیرایش جایگزین را امکانپذیر میسازد، بنابراین آنها بخشهای مهمی از آناتومی ژن هستند.
- چگونه یک ژن میتواند چندین پروتئین بسازد؟
- از طریق پیرایش جایگزین: با گنجاندن یا حذف اگزونهای خاص، سلول mRNAهای بالغ مختلفی را از همان ژن مونتاژ میکند که هر یک میتواند به یک ایزوفورم پروتئینی متمایز ترجمه شود.