آزادسازی انتقالدهنده عصبی وابسته به کلسیم و دینامیک وزیکول
آزادسازی انتقالدهنده عصبی، مرحله پیشسیناپسی انتقال شیمیایی است که در آن کلسیم ورودی به پایانه عصبی، ادغام وزیکولهای سیناپسی حاوی انتقالدهنده را با غشای پلاسما تحریک میکند. این واکنش سریع، از نظر مکانی محدود به ناحیه فعال، و به شدت وابسته به غلظت کلسیم است، به طوری که دینامیک وزیکول – لنگر انداختن، آمادهسازی، ادغام و بازیافت – سرعت و قابلیت اطمینان سیگنالدهی سیناپسی را تعیین میکند.
Definition
آزادسازی انتقالدهنده عصبی وابسته به کلسیم، اگزوسیتوز تنظیمشده محتویات وزیکول سیناپسی در ناحیه فعال پیشسیناپسی است که با ورود کلسیم از طریق کانالهای ولتاژ-دریچهای و اتصال آن به یک حسگر کلسیم وزیکولی و تحریک ادغام غشایی با واسطه SNARE آغاز میشود.
Scope
این موضوع چرخه وزیکول سیناپسی و ماشینآلات مولکولی را پوشش میدهد که هجوم کلسیم پیشسیناپسی را به اگزوسیتوز متصل میکند: پروتئینهای ادغام SNARE، حسگر کلسیم سیناپتوتگمین، سازماندهی ناحیه فعال، و ماهیت کوانتومی آزادسازی. این موارد را به عنوان فیزیولوژی بررسی میکند و به دوز دارویی یا مدیریت بالینی نمیپردازد.
Core questions
- چگونه ورود کلسیم ادغام وزیکول را در عرض یک میلیثانیه تحریک میکند؟
- چه پروتئینهایی ماشینآلات ادغام و حسگر کلسیم را تشکیل میدهند؟
- چگونه وزیکولها در ناحیه فعال لنگر انداخته، آماده و بازیافت میشوند؟
- چرا آزادسازی به صورت کوانتومهای مجزا سازماندهی شده است؟
Key concepts
- چرخه وزیکول سیناپسی
- ناحیه فعال
- کانالهای کلسیم ولتاژ-دریچهای
- کمپلکس SNARE (سیناپتوبروین، سینتاکسین، SNAP-25)
- حسگر کلسیم سیناپتوتگمین
- لنگر انداختن و آمادهسازی وزیکول
- ذخیره قابل آزادسازی سریع
- آزادسازی کوانتومی و پتانسیلهای مینیاتوری
Key theories
- فرضیه SNARE در مورد ادغام غشایی
- ادغام غشایی توسط زیپ شدن یک کمپلکس چهار-هلیکسی که بین پروتئینهای وزیکول (v-SNARE) و غشای هدف (t-SNARE) تشکیل میشود، هدایت میشود که دو غشا را به هم نزدیک میکند؛ کمپلکس SNARE سیناپسی با وضوح اتمی حل شد.
- سیناپتوتگمین به عنوان حسگر کلسیم
- سیناپتوتگمین، یک پروتئین وزیکولی که کلسیم را متصل میکند، به عنوان حسگر سریع کلسیم عمل میکند که آزادسازی همزمان را تحریک میکند و ماشینآلات SNARE را به سیگنال کلسیم پیشسیناپسی متصل میکند.
- آزادسازی کوانتومی
- انتقالدهنده به صورت بستههای واحدی متناظر با وزیکولهای منفرد آزاد میشود که به صورت پتانسیلهای پسسیناپسی مینیاتوری خودبهخودی مشاهده میشوند، بنابراین آزادسازی تحریکشده منعکسکننده تعداد کوانتومهای آزاد شده است.
Mechanisms
یک پتانسیل عمل، کانالهای کلسیم ولتاژ-دریچهای خوشهبندی شده در ناحیه فعال را باز میکند و باعث افزایش کوتاه و موضعی کلسیم در نزدیکی وزیکولهای لنگر انداخته میشود. کلسیم به سیناپتوتگمین روی وزیکول متصل میشود که با همکاری کمپلکس SNARE مونتاژ شده (سیناپتوبروین روی وزیکول که با سینتاکسین و SNAP-25 روی غشای پلاسما جفت میشود)، ادغام سریع غشایی و آزادسازی محتوای انتقالدهنده وزیکول را تحریک میکند. وزیکولها ابتدا در ناحیه فعال لنگر انداخته و سپس آماده میشوند تا قابلیت ادغام پیدا کنند؛ پس از ادغام، غشای آنها بازیابی و دوباره پر میشود و ذخیره قابل آزادسازی را بازسازی میکند. از آنجا که هر وزیکول یک کوانتوم تقریباً ثابت از انتقالدهنده را تحویل میدهد، سیگنال پسسیناپسی با تعداد وزیکولهایی که ادغام میشوند، مقیاسبندی میشود.
Clinical relevance
ماشینآلات آزادسازی هدف چندین سم قوی و اختلالات انتقال عصبی-عضلانی و سیناپسی هستند، زیرا شکافتن پروتئینهای SNARE یا مسدود کردن کانالهای کلسیم پیشسیناپسی، آزادسازی را مختل میکند. این مدخل فیزیولوژی زمینهای را که چنین عوامل و شرایطی بر آن تأثیر میگذارند، توصیف میکند و راهنمایی برای تشخیص یا درمان نیست.
History
ماهیت کوانتومی آزادسازی توسط کاتز و همکارانش در محل اتصال عصبی-عضلانی در دهه ۱۹۵۰ میلادی مشخص شد. از اواخر دهه ۱۹۸۰ به بعد، اجزای مولکولی شناسایی شدند — پروتئینهای SNARE که کمپلکس سیناپسی آنها در سال ۱۹۹۸ بلوری شد، و سیناپتوتگمین که در سال ۱۹۹۲ به عنوان حسگر کلسیم پیشنهاد شد — و بدین ترتیب، توصیف مولکولی مدرن اگزوسیتوز تحریکشده با کلسیم شکل گرفت.
Key figures
- Bernard Katz
- Thomas Südhof
- Reinhard Jahn
Related topics
Seminal works
- fatt-katz-1952
- brose-1992
- sutton-1998
- sudhof-2013
Frequently asked questions
- چرا آزادسازی انتقالدهنده عصبی تا این حد به کلسیم حساس است؟
- تحریک نیاز به اتصال چندین یون کلسیم به حسگر وزیکولی سیناپتوتگمین دارد، بنابراین نرخ آزادسازی با غلظت موضعی کلسیم که به دنبال باز شدن کانالها میآید، به شدت افزایش مییابد.
- کوانتوم انتقالدهنده عصبی چیست؟
- این مقدار انتقالدهنده است که در یک وزیکول سیناپسی منفرد وجود دارد؛ ادغام خودبهخودی یک وزیکول، یک پتانسیل پسسیناپسی مینیاتوری کوچک تولید میکند، و پاسخهای تحریکشده از اعداد صحیح چنین کوانتومهایی ساخته میشوند.